Nu de richtlijn voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker (NSCLC) verwijst naar de lijst met klinisch noodzakelijke targets, moet moleculaire diagnostiek voortaan worden toegepast bij (bijna) iedere patiënt met NSCLC. Enerzijds om te achterhalen of met een doelgericht medicijn kan worden behandeld en anderzijds omdat duidelijk is dat immunotherapie minder effectief is bij aanwezigheid van genetische aberraties. Dr. J.M. (Hans) Smit, longarts in het Radboudumc, benoemt dat de aanpassingen van de richtlijn maken dat er ook juridisch gezien een noodzaak is gekomen om de moleculaire diagnostiek op orde te hebben.
Er zijn 2 beweegredenen voor de aanbevelingen om voortaan bijna alle NSCLC-patiënten te testen op het voorkomen van mutaties, deleties, fusies en amplificaties.
Op de eerste plaats omdat er voor steeds meer genetische afwijkingen doelgerichte medicatie is die is opgenomen in het verzekerde pakket of die via het Drug Access Protocol of middels klinische studies gegeven kan worden. De genetische aberraties die in dit opzicht van belang zijn, worden sinds eind vorig jaar verzameld op lijsten met klinisch noodzakelijke targets (KNT), die per tumortype een overzicht geven van prognostische/predictieve biomarkers met consequenties voor de behandeling. Daarmee vormt de KNT-lijst ook een overzicht van de biomarkers per tumortype die minimaal getest dienen te worden. De KNT-lijst voor NSCLC is beschikbaar via de websites van de NVALT en de NVMO en wordt regelmatig geactualiseerd.
Maar ook bij de beslissing om te behandelen met immunotherapie is het van belang om voorafgaand aan behandeling een volledig moleculair profiel te hebben. Dat is een belangrijke boodschap, stelt dr. Hans Smit, longarts in het Radboudumc en tot voor kort voorzitter van de Dutch Lung Cancer Audit. “Want als je een mutatie hebt dan werkt die immunotherapie niet zo goed. Dan moet je, als je het target niet kunt behandelen, misschien alleen maar chemotherapie geven. Maar bij voorkeur zou je natuurlijk doelgerichte medicatie geven op basis van het target.” Een uitzondering hierop vormt de BRAF V600E-mutatie bij rokers, waarbij immunotherapie wel overwogen kan worden.
Aanbevelingen opgeschoven
Tot relatief kortgeleden werd moleculaire diagnostiek bij NSCLC met name uitgevoerd bij patiënten met uitgezaaide ziekte, maar studies zoals de PACIFIC en de ADAURA hebben ertoe geleid dat ook patiënten met vroegere stadia hiervoor in aanmerking komen. Bij patiënten met stadium III-NSCLC was er dan ook al een reden om te testen op genetische afwijkingen. “Ook in die setting moet je weten of er mutaties of andere afwijkingen zijn”, aldus Smit, “want je moet geen durvalumab geven als iemand bijvoorbeeld een EGFR-mutatie heeft. En de aanbevelingen hieromtrent zijn inmiddels opgeschoven naar de vroege stadia, omdat we nu ook resectabele longkanker voor- en soms ook nabehandelen.”
De adjuvante behandeling bij vroege stadia vindt echter nog niet op grote schaal plaats, vertelt Smit. “Dat kan met atezolizumab, maar dan alleen bij de mensen met een PD-L1 van boven de 50% en die dus ook geen genetische aberratie hebben.” Wel kunnen patiënten met ALK-positief NSCLC op basis van de ALINA-studie mogelijk op korte termijn eveneens adjuvant behandeld worden. Smit: “Dat is nog geen standaardzorg maar dit zit er binnenkort wel aan te komen.”
Neoadjuvante opties
Smit vervolgt: “De nieuwste ontwikkelingen zijn met name dat er bij resectabel NSCLC in de neoadjuvante setting 2 opties zijn gekomen; 1 met chemotherapie in combinatie met nivolumab, op basis van de CheckMate 816, en 1 met chemotherapie in combinatie met perioperatief pembrolizumab, onderzocht in de KEYNOTE-671. De adjuvante behandeling met pembrolizumab wordt echter niet vergoed, dus dat is op dit moment nog niet van belang. Maar in al die situaties wil je dus weten of er ook mutaties, amplificaties of fusies zijn die een target voor een behandeling vormen. Met name dus omdat je in die gevallen geen immunotherapie zou moeten geven.”
Tevens is moleculaire diagnostiek van belang om inzicht te krijgen in zaken als de tumor mutational burden (TMB). Want bij een lage TMB in combinatie met STK11-, KEAP1- of RTK-mutaties of fusies is er eveneens een aanbeveling om niet te behandelen met mono-immunotherapie met PD-L1-remmers.
Smit: “Een vraag is ook of je dit voorafgaand aan de operatie moet weten of dat je de analyse ook kunt doen op basis van materiaal verzameld tijdens de operatie. Maar als je van tevoren chemo-immunotherapie wilt geven bij iemand waarbij het onduidelijk is of hij of zij geopereerd kan worden, dan moet je het van tevoren weten. Dus het is niet meer mogelijk om enkel bij de patiënten met stadium IV een simpele test te doen; ofwel een KRAS-analyse die de meeste andere mutaties kan uitsluiten, eventueel in combinatie met een EGFR- of ALK-test. In de richtlijn staat nu dat je een uitgebreide moleculaire analyse bij alle patiënten moet doen, dus ook bij de slechte patiënten. Al die zeldzame mutaties bij elkaar opgeteld, zijn dusdanig belangrijk geworden dat het de moeite waard is om ook hiernaar te zoeken.”
“Dit houdt in feite in dat het voortaan gewenst is om bij iedereen die wordt verdacht op longkanker, direct te reflex-testen”, aldus Smit, “wat inhoudt dat je op een biopt een NGS- en RNA-test doet zonder dat je de stadiëring helemaal rond hebt. Want linksom of rechtsom heeft het overgrote deel van de patiënten dit vroeg of laat toch nodig. Is het niet op het moment zelf, dan is het wel als de ziekte recidiveert. Je wint dan ook kostbare tijd.”
Aansprakelijkheid
Het belang van adequate moleculaire diagnostiek wordt onderstreept door mogelijke juridische consequenties in het geval van onvolledige moleculaire diagnostiek. Het niet uitvoeren van de verplichte testen zou in theorie kunnen leiden tot aansprakelijkheidskwesties, vooral als patiënten onnodig zijn blootgesteld aan niet-optimale behandelingen. Smit: “Patiëntenorganisaties zullen er zeker een mening over hebben als er niet netjes is getest en een patiënt bijvoorbeeld immunotherapie krijgt terwijl uiteindelijk blijkt dat iemand toch een mutatie had. Dat zou mogelijk kunnen leiden tot vragen omtrent aansprakelijkheid. Met de inclusie van deze aanbevelingen in de richtlijnen kan het consequenties hebben als je je niet aan de spelregels hebt gehouden.”
De aangescherpte aanbevelingen over moleculaire diagnostiek zullen in de meeste behandelcentra echter niet tot grote veranderingen leiden, denkt Smit. “Ik verwacht dat de meerderheid van de behandelcentra, laten we zeggen 70%, al uitgebreide moleculaire analyses doet. Dit is de afgelopen jaren al flink toegenomen. Maar tegelijkertijd blijkt onder meer uit data in registraties dat dit niet bij alle patiënten gebeurt, mogelijk vanuit het volgen van een kosteneffectieve aanpak. Maar dat is dus niet meer de standaardzorg die je zou moeten leveren.”