Prof. dr. John Rossen is bijzonder hoogleraar voor gepersonaliseerde moleculaire microbiologie bij Isala, aangesteld aan de faculteit Medische Wetenschappen van de Rijksuniversiteit Groningen. Afgelopen maart hield hij daar zijn inaugurale rede onder de titel Moleculaire microbiologie: het onbekende ontcijferd? Naast het onderzoek naar gepersonaliseerde moleculaire microbiologie is een belangrijk onderdeel van dit hoogleraarschap het bevorderen van de samenwerking op het gebied van onderzoek, onderwijs en patiëntenzorg tussen Isala en het UMC Groningen. Dit biedt kansen om nieuwe technische ontwikkelingen snel te delen en op bredere schaal te implementeren.
Rossen stelde tijdens zijn inauguratie dat de introductie van moleculaire technieken binnen de medische microbiologie deze discipline uit haar isolement heeft gehaald. Is dat zo, behandelaars waren toch voor die tijd ook al afhankelijk van hun bevindingen, ook al moesten ze lang wachten op de uitslagen van hun kweekjes’? “Dat klopt en het is ook een beetje gechargeerd”, zegt hij. “Realiseer je dat virussen kweken veel tijd kostte en ook niet in alle gevallen mogelijk was. De uitslag kwam altijd te laat, je had er vaak niets meer aan. Met de komst van de moleculaire technieken konden we ineens veel meer impact maken op behandel- en preventietrajecten.”
Het leidde tot het subspecialisme medisch moleculair microbioloog. Deze medisch ondersteunend specialist is verantwoordelijk voor de moleculaire diagnostische richting binnen de medisch microbiologische laboratoria. Subspecialisatie heeft altijd voordelen en nadelen: het maakt verdieping van kennis mogelijk maar kan ook leiden tot fragmentatie daarvan. “Ja dat is absoluut zo”, zegt Rossen. “Het gaat erom verbinding te blijven zoeken met andere vakspecialisten om, in samenspraak, de moleculaire diagnostiek te implementeren, onderhouden, en verder uit te bouwen. De differentiatie zit met name in het onderscheid tussen klinische expertise en technische medische kennis.”
Metagenomics
De voortschrijdende kennis heeft geleid tot metagenomics, een techniek waarbij al het microbieel DNA en RNA in een klinisch monster wordt geanalyseerd. De meerwaarde hiervan is gelegen in het feit dat het kan helpen om de oorzaak van de ziekte te vinden bij ziektebeelden waarvoor die niet altijd aanwijsbaar is (encefalitis/meningitis, pneumoniae, sepsis). Toch wordt het nog niet routinematig gebruikt. “Er zitten nog beperkingen aan”, zegt Rossen. “Daaraan voorbijkomen is een van de taken van mijn hoogleraarschap. Een van de pijlers daarin is de techniek naar de werkvloer brengen. Niet door het product te verkopen maar door de behoefte duidelijk te maken. Een maand voordat de coronapandemie uitbrak, ben ik gaan werken voor een startup in de Verenigde Staten om een rol te kunnen spelen in de verdere ontwikkeling, validatie en implementatie van de techniek. Ik werkte daar samen met bio-informatici, software engineers, clinici, en mensen van sales en marketing. Daar heb ik heel veel geleerd, ook bedrijfsmatig. Maar de techniek vergt op dit moment nog veel handwerk en is dus nog geen een-tweetje. We moeten echt out of the box kunnen denken om zo’n techniek succesvol te kunnen implementeren. Ook in de VS wordt het nog vooral ad hoc gebruikt in relatie tot infectieziekten. Daar zit ook een kostenvraagstuk aan. Hoe gevoeliger je wil dat de techniek is, hoe meer deze kost. Daar zijn we dus oplossingen voor aan het bedenken. Hiervoor is het belangrijk om vooraf de plaatsbepaling vast te stellen van de methode voordat je deze (verder) ontwikkelt.”
Celvrij DNA
Zowel in Europa als in de VS zijn er bedrijfjes die metagenomics gebruiken om microbieel celvrij DNA aan te tonen om op basis hiervan een diagnose te stellen. Naar de waarde hiervan zijn wel studies gedaan, stelt Rossen. Daarbij worden in het ene geval heel andere patiëntuitkomsten of populaties gebruikt dan in het andere geval. Dat maakt vergelijking onmogelijk. “Dat moet worden aangepakt”, zegt hij. “Ook de manier van het verkrijgen van het microbiële DNA moet gestandaardiseerd worden. Afhankelijk van de gebruikte methode kun je al direct een verschil in uitkomsten vinden. We zijn dus nog lang niet zover dat we kunnen zeggen: deze methode is wel of niet geschikt voor deze patiëntengroep. We hebben nog te weinig data die daar op een gestandaardiseerde manier naar kijken. We zijn daarom blij geld te hebben gekregen voor een Europees project waarin we dit soort vragen willen meenemen, de DRAIGON-studie.1 We kijken daarin naar de barrières die breder gebruik in de weg staan en hoe we die kunnen wegnemen.”
Rol in SARS-CoV-2
Metagenomics speelde een rol in de ontdekking van SARS-CoV-2, het virus dat tot een mondiale crisis leidde. Dat heeft de verdere introductie van de techniek zeker geholpen, stelt Rossen. “Tijdens de pandemie zijn veel typeringen uitgevoerd met sequencing of metagenomics”, vertelt hij. “Dit heeft ervoor gezorgd dat de apparatuur in veel laboratoria een plaats heeft gekregen, dat gaf echt een boost. Ook is inmiddels duidelijk dat het interessant is om de techniek niet alleen op mensen toe te passen, maar ook op afvalwater, om informatie over de aanwezigheid van pathogenen en antimicrobiële resistentie op populatieniveau of in een ziekenhuis te krijgen. Maar ook om het ontstaan van nieuwe (varianten van) virussen zoals SARS-CoV-2 te monitoren. Deze informatie kan gebruikt worden voor infectiepreventiedoeleinden.”
Microbioom
Een verdere personalisering van medische microbiologie kan worden bereikt door de interacties van pathogenen in relatie tot het microbioom te analyseren. “Hiervoor is in de eerste plaats een meer betrouwbare analysemethode nodig”, zegt Rossen. “Om mee te beginnen gestandaardiseerde monsteranalyse. De volgende stap is dan de brij aan data zo te analyseren dat bepaald kan worden of een pathogeen in combinatie met het microbioom tot complicaties bij een patiënt zal leiden. Op dit moment zijn hierover nauwelijks data beschikbaar. Zelf doen we momenteel al onderzoek op de IC naar de vraag of het microbioom voorspelt of een bepaalde behandeling zal aanslaan, maar er moeten dus nog veel meer klinische studies komen.”
Metatranscriptonics
Nog een stap verder dan metagenomics is metatranscriptonics. Hierin wordt gekeken naar hoe actief microben zijn en hoe de gastheer erop reageert. “Dit kan helpen om de diagnose te verfijnen”, zegt Rossen, “met name in het geval van poly-microbiële infecties. Maar dit verkeert echt nog in een onderzoekstadium. Het is niet makkelijk in de kliniek te brengen, terwijl het wel heel interessant is. Denk bijvoorbeeld aan kinderartsen die kinderen met luchtwegproblemen behandelen. Dan doen we diagnostiek en vinden we een virus. Maar moeten we daar dan wat mee of is het net toevallig aanwezig? Met metatranscriptonics kun je in beeld brengen of het afweersysteem reageert op dat virus en of het dus relevant is. Daarnaast kun je op basis van de afweerreactie van de patiënt bepalen welk pathogeen de boosdoener is, indien je bij een patiënt meerdere pathogenen waarneemt. Met de combinatie van data kan dan een meer passende behandeling worden gegeven.”
De rol van AI
Op verschillende momenten in zijn inaugurele rede stond Rossen stil bij de rol van AI in zijn onderzoek. Ook de ‘AI’ in de DRAIGON-studie staat voor ‘artificial intelligence’ (voluit is het: Diagnosing Infections with Multi-Drug Resistant Microorganisms using AI powered Genomic Antibiotic Suspectibility Prediction from Long-Read Sequencing Data).
In relatie tot de toepassing van AI bestaat steeds meer aandacht voor de ethische aspecten ervan. “Daar zijn we ons ook zeker van bewust”, zegt Rossen. “In verschillende ‘work packages’ van de DRAIGON-studie hebben we daarom ethische componenten aangehaald over de toepassing van technologieën en de analyse ervan met AI.”
Bron: