Een recente prospectieve Nederlandse studie heeft laten zien dat de mtFIT (multitarget faecal immunochemical test) hoogrisico-voorloperlaesies van darmkanker beter detecteert dan de huidige FIT. Volgens berekeningen kan daardoor de incidentie van colorectale kanker dalen met 21% en gerelateerde sterfte met 18%. De mtFIT wordt nu verder ontwikkeld, vertellen dr. Beatriz Carvalho en dr. Meike de Wit, beiden moleculair bioloog in het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam.
De FIT detecteert hemoglobine in ontlasting en wordt wereldwijd gebruikt voor screening op colorectale kanker. De test wordt in Nederland gebruikt vanaf 2014. “We wisten toen al dat de test goed is voor de opsporing van kanker, met een sensitiviteit van circa 80%”, vertelt De Wit. “Maar de test is minder goed voor detectie van voorloperlaesies: de sensitiviteit daarvoor is naar schatting 20 tot 30%. Als we voorloperlaesies beter kunnen opsporen, kunnen we voorkomen dat mensen darmkanker krijgen. Dat was vanaf het begin de focus van ons onderzoek. We hebben ons vooral gericht op de hoogrisico-voorloperlaesies: gevorderde adenomen en poliepen.”
Eerst retrospectief
Het onderzoek startte met een retrospectieve analyse van ingevroren ontlastingen. Materiaal van mensen zonder afwijkingen werd vergeleken met dat van mensen met bijvoorbeeld een gevorderd adenoom. Daarbij werd de mtFIT gebruikt, die naast hemoglobine ook het ontstekingsremmende eiwit calprotectine en de proteaseremmer serpin family F member 2 detecteert. Uit eerdere studies is bekend dat deze eiwitten voorkomen in ontlasting van mensen met dikkedarmkanker of gevorderde poliepen. “Met de retrospectieve analyse konden we mtFIT valideren”, vervolgt De Wit. “We zagen dat de gevoeligheid voor kanker hetzelfde was als met FIT, maar dat de gevoeligheid voor hoogrisico-voorloperlaesies hoger was. Daarna zijn we verdergegaan met prospectieve validatie van mtFIT: vinden we meer laesies met coloscopie op basis van mtFIT?”
De recente studie1 is gecoördineerd vanuit het NKI en gedaan binnen het nationale bevolkingsonderzoek voor darmkanker. Het doel was om de mtFIT rechtstreeks te vergelijken met FIT, vertelt Carvalho. “Primair eindpunt was detectie met mtFIT versus FIT voor alle gevorderde neoplasieën. Secundaire eindpunten waren onder andere de individuele detectie van colorectale kanker, gevorderd adenoom en gevorderde poliepen, en de langetermijneffecten van screening met mtFIT versus FIT wat betreft mortaliteit, kosten en incidentie van colorectale kanker.”
“We wilden dus de klinische effectiviteit van deze testen onderzoeken in de real-life screeningssetting”, voegt De Wit er aan toe. “De kracht van mtFIT is dat we die op dezelfde manier kunnen doen als de huidige FIT door mensen zelf ontlasting te laten verzamelen en opsturen met de post. Met onze studie hebben we laten zien dat mtFIT toepasbaar is in de klinische praktijk.”
Resultaten studie
Tussen april en december 2022 zijn 35.786 personen uitgenodigd om deel te nemen aan de studie. Circa 43% (15.283 personen) gaf daaraan gehoor en 13.187 (86,3%) van hen gaven ontlastingsmonsters voor zowel FIT als mtFIT. Ruim 9% van de testen was positief met mtFIT, en 4% met FIT. De relatieve detectiegraad voor mtFIT versus FIT was 1,88 voor gevorderde neoplasie. Ook met gelijke positiviteitsgraad van de twee testen heeft mtFIT een betere detectiegraad dan FIT. Modellering liet zien dat screening met mtFIT de incidentie van colorectale kanker kan verlagen met 21% en gerelateerde sterfte met 18% vergeleken met het huidige screeningsprogramma, tegen haalbare kosten. “De performance van mtFIT is dus beter dan van FIT, in dezelfde ontlastingsmonsters”, aldus Carvalho. “We hebben mtFIT nu in real life gevalideerd. De FIT-screening is al een succes, want de incidentie van darmkanker is gedaald. Met mtFIT kan de incidentie en ook de mortaliteit verder afnemen.”
Vervolgstappen
De verdere ontwikkeling van mtFIT tot een gestandaardiseerde IVDR-test (de Europese In Vitro Diagnostics Regulation) zal gebeuren vanuit CRCbioscreen, het spin-offbedrijf vanuit het NKI dat is opgericht om de test naar de markt te brengen. De Wit is daarvan mede-oprichter. “De eerste stap zal zijn het maken van een snellere en volautomatische IVDR-test. Als die er is, gaan we de huidige studie herhalen. Dat is nodig om het uiteindelijke bewijs te leveren dat de nieuwe test beter werkt dan de FIT en om te komen tot klinische implementatie ervan. De ontwikkeling van de nieuwe assay duurt naar schatting ongeveer 2 jaar, waarna de studie plaatsvindt. We hebben dus, als we geen grote belemmeringen tegenkomen, nog minimaal 3 jaar nodig voordat de test klinisch toepasbaar is.”
De studie was mogelijk doordat het bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland goed georganiseerd is. “We hebben gebruik kunnen maken van alle logistiek eromheen, zoals de inzet van het RIVM, de screeningsorganisaties en de laboratoria”, besluit De Wit. “Daardoor hebben we de studie heel efficiënt kunnen doen. Zonder het bevolkingsonderzoek had de studie langer geduurd en was het duurder geweest.”
Nieuwe testontwikkeling
De standaard FIT voor hemoglobine is een test met latexbolletjes die zijn gecoat met antilichamen die het eiwit binden. De bolletjes worden toegevoegd aan de ontlasting en de hoeveelheid eiwitbinding kan vervolgens worden gemeten. Voor de studie is echter een test gebruikt waarbij de antilichamen zijn aangebracht op een testplaat. De hoeveelheid binding van een eiwit wordt geanalyseerd met ECL (electrochemiluminescence). “Het is een iets ingewikkelder proces maar het principe is hetzelfde, gebaseerd op antilichaambinding”, aldus Carvalho. “Meting van het licht geeft eveneens een kwantitatieve waarde. Dit is echter een handmatige methode die wordt gebruikt in onderzoek. Deze assay is niet geschikt om te gebruiken voor bevolkingsonderzoek. Daarvoor is de methode te arbeidsintensief. De volgende stap is nu om de test zodanig aan te passen dat we die kunnen gebruiken in het bevolkingsonderzoek. Hopelijk kan het met dezelfde technologie als de FIT, waarbij we dan 3 in plaats van 1 eiwit meten. Dat is de volgende fase van ontwikkeling.”
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Colorectaal carcinoom 2024. Ook deze artikelen zijn in de Special Colorectaal Carcinoom verschenen:
Referentie:
- Wisse PHA, Klaver W de, Wifferen F van, et al. The multitarget faecal immunochemical test for improving stool-based colorectal cancer screening programmes: a Dutch population-based, paired-design, intervention study. Lancet Oncol. 2024;25:326-37.