Behandeling van coeliakie met de transglutaminase 2-remmer ZED1227 vermindert glutengeïnduceerde mucosale schade. Dat concluderen onderzoekers van de internationale CEC-3 Trial Group. Zij publiceerden hun studie recent in de New England Journal of Medicine.
Transglutaminase 2 veroorzaakt deamidatie van glutamineresiduen in glutenpeptides, wat stimulatie van T-cellen bevordert en leidt tot mucosale schade. Remming van transglutaminase 2 is daarom een potentiële behandeling van coeliakie. De publicatie van de onderzoekers betreft een fase II, dubbelblinde, placebogecontroleerde ‘proof-of-concept’ studie met de orale selectieve transglutaminase 2-remmer ZED1227. In de studie is de effectiviteit en veiligheid van het middel onderzocht bij dagelijkse toediening gedurende 6 weken.
Opzet
ZED1227 werd in 3 verschillende doses toegediend (10/50/100 mg) met een dagelijkse belasting met 3 gram gluten. Per groep namen 41 patiënten deel en er was een even grote placebogroep. Het primaire eindpunt was de vermindering van gluten-geïnduceerde mucosale schade. Secundaire eindpunten waren onder andere intra-epitheliale lymfocytendichtheid, de Coeliakie Symptomen Index-score en de Coeliakie Ziekte Vragenlijst-score voor meting van de kwaliteit van leven. Van het overgrote deel van de patiënten waren biopsies van het duodenum beschikbaar voor vaststelling van het primaire eindpunt.
Bij alle drie geteste doses werd een significant effect van ZED1227 waargenomen wat betreft het primaire eindpunt. Gebruik van dagelijks 100 mg leek de scores voor symptomen en kwaliteit van leven te verbeteren. In alle groepen traden bijwerkingen in gelijke mate op, met name hoofdpijn, diarree, overgeven en buikpijn. In de hoogste dosisgroep kregen 3 patiënten huiduitslag.
Commentaar dr. Abdul Al-toma, gastro-enteroloog en coeliakiespecialist, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
“Coeliakie is een T-cel gemedieerde enteropathie die wordt veroorzaakt door gluten in de voeding. De aandoening vereist de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen het endogene enzym transglutaminase 2. De behandeling is een levenslang strikt glutenvrij dieet. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten is het nog steeds een uitdaging om de ‘verborgen’ gluten te elimineren die vaak bijdragen aan blijvende klachten en onvolledige mucosale genezing. Er zijn ook problemen bij reizen naar plaatsen waar de voedselkeuzes beperkt zijn. Ontevredenheid van de patiënt over de beperking van het dieet en de hogere kosten van glutenvrij voedsel dragen bij aan de last van de behandeling en kunnen leiden tot suboptimale therapietrouw. Daarom wordt gezocht naar therapieën die een glutenvrij dieet kunnen vervangen of indirect kunnen versterken.
Door een beter begrip van pathogenese van coeliakie zijn er meerdere therapeutische mogelijkheden naar voren gekomen, zoals enzymatische glutendestructie. Een aantal onderzoeken heeft veelbelovende resultaten opgeleverd. Maar veel studies waren van korte duur en hadden een lage statistische power.
In de gepubliceerde studie verminderde ZED1227 de productie van anti-transglutaminase 2-antilichamen. De afwezigheid van mucosale schade is een cruciaal criterium om de gezondheid van een patiënt op lange termijn te waarborgen. Maar het middel beperkte ook de expansie van gluten-specifieke CD4+ T-cellen die nodig zijn voor de ontwikkeling van coeliakie en de CD8+ intra-epitheliale lymfocyten die weefselschade geven. Verder leek ZED1227 de incidentie van coeliakie-gerelateerde symptomen te verminderen en indirect de kwaliteit van leven te verbeteren. Deze resultaten zijn opmerkelijk bij een gecontroleerde glutenbelasting, zij het met een relatief lage belasting van 3 gram per dag en voor een korte periode. Een normaal dieet bevat 12 tot 15 g gluten per dag.
De gastro-intestinale bijwerkingen in deze studie zijn moeilijker te begrijpen, aangezien ZED1227 slechts een half uur vóór de inname van gluten werd toegediend. De frequentie van symptomen was vergelijkbaar in de placebogroep (79%) en de actieve behandelingsgroepen (73 tot 80%). De onderzoekers hebben de afgifte van interleukine-2 of de frequentie van interferon-γ-producerende gluten-specifieke T-cellen niet geanalyseerd. Zij kunnen de mogelijkheid dus niet uitsluiten dat een al aanwezige pool van gluten-specifieke T-cellen toch wordt geactiveerd, ondanks de remming van transglutaminase 2. Bij langer gebruik van gluten moet dit verder worden onderzocht. Dit gegeven zou het nut van deze therapie bij coeliakie kunnen beperken.
ZED1227 is de eerste niet-dieetbehandeling bij mensen met coeliakie die mucosale schade kan voorkomen. Deze studie is zeer bemoedigend, maar of het middel effectief blijft bij langere blootstelling aan gluten moet nog worden bestudeerd. Daarvoor is onderzoek nodig van meerdere jaren.
Zoals bij elke nieuwe therapie moeten de verwachte kosten worden afgewogen tegen de waarde en het voordeel dat wordt geboden in vergelijking met die van een strikt glutenvrij dieet. Uiteindelijk moeten de zorgverzekeraars deze kosten willen vergoeden.”