Lecanemab betekent een doorbraak in de behandeling van het vroege stadium van Alzheimer. Vooralsnog primair een wetenschappelijke doorbraak, nuanceert dr. E.G.B. (Jort) Vijverberg, neuroloog en senior onderzoeker bij Alzheimercentrum Amsterdam.
Vijverberg is een van de ondertekenaars van een brief op de website van de Alzheimer’s Association, waarin lecanemab wordt besproken onder de kop ‘Treating Alzheimer’s: A New Era Begins with Lecanemab’.1 Een terechte kop, vindt hij, en daar heeft hij goede redenen voor. “Ten eerste omdat we een paar jaar geleden nog geen enkel middel hadden met invloed op het ziekteproces bij Alzheimer”, zegt hij. “Ten tweede omdat een multicenter dubbelblinde fase III-trial echt significant minder snelle achteruitgang laat zien in de behandelgroep ten opzichte van de controlegroep.2 Op PET-scan is heel goed waarneembaar dat de hoeveelheid amyloïd onder invloed van lecanemab daalt. Het target voor progressie van de ziekte wordt weggehaald.”
Een wetenschappelijke vooruitgang dus, aldus Vijverberg. En daar was de wetenschap ook wel aan toe, nadat in recente jaren grote farmaceutische bedrijven als Novartis en Pfizer hadden laten weten hun onderzoek naar de ontwikkeling van een Alzheimermedicijn te staken wegens voortdurend gebrek aan succes. “Dat niet alleen”, stelt Vijverberg, “een paar jaar geleden waren er ook nog de twee fase III-trials met aducanumab3, waarbij de ene wel een significant voordeel op de primaire uitkomstmaat liet zien maar de andere niet. Aducanumab is wel goedgekeurd door de FDA, maar nooit vergoed. En eerdere studies richtten zich op andere elementen in de amyloïdcascade met andere doseringen, ook met onvoldoende resultaat. Nu, met lecanemab, zien we dat we de ziekte toch kunnen beïnvloeden. Dat geeft energie om meer onderzoek te gaan doen. Ook dat is een reden om van een new era te spreken.”
Achteruitgang cognitie vertragen
Het middel vertraagt de gevolgen van de ziekte met 27% gedurende de eerste 18 maanden. “Dat is de oneliner die je nu overal in de media ziet”, zegt Vijverberg. “Feit is dat de cognitie van de patiënten minder hard achteruitgaat. Maar de grote vraag is of dit klinisch relevant is. We schrijven ook al sinds 2000 cholesteraseremmers voor op basis van de aanname dat dit de achteruitgang van de cognitie vertraagt. Maar dat is op individueel patiëntniveau natuurlijk niet te meten, en die beperking geldt nu ten aanzien van lecanemab precies zo. Er zijn wel modellen ontwikkeld die suggereren dat de patiënt 6 maanden langer zelfstandig blijft functioneren, maar ook dat is op individueel niveau niet meetbaar.”
Begrijpelijk dus dat Vijverberg de resultaten met lecanemab nadrukkelijk een wetenschappelijke vooruitgang noemt. “Voor een eventuele klinische toepassing moet rekening worden gehouden met het feit dat de patiënt er om de twee weken voor naar het ziekenhuis moet komen om het via een infuus te laten toedienen. Dat brengt logistieke uitdagingen met zich mee. Daarnaast zijn er de bijwerkingen om rekening mee te houden. In de trial trad bij 21% van de patiënten een infusiereactie op. Daarnaast werden met MRI bij 12 tot 18% van de patiënten ‘amyloid related imaging abnormalities’ (ARIA) gezien: oedeem en microbloedingen. Dat baart zorgen. Over het algemeen geldt bij ARIA dat de patiënt er in zo’n 70% van de gevallen geen klachten van heeft. De zwelling verdwijnt ook weer. Maar 30% ervaart hoofdpijn en duizeligheid en in enkele gevallen is sprake van epilepsie, bewustzijnsverlaging of een hersenbloeding. Drager zijn van het ApoE4-gen – dat geassocieerd wordt met een verhoogd risico voor Alzheimer – geeft een grotere kans op het optreden van deze bijwerkingen. Het is dus zaak patiënten heel goed te monitoren om te bepalen of ze voor lecanemab in aanmerking komen. Daarbij speelt ook het gebruik van bloedverdunners een rol.”
Subgroep zorgvuldig bepalen
In een interview voor Alzheimer Nederland dempte prof. dr. Edo Richard de verwachtingen over lecanemab door te spreken van ‘een klein effect’.4 “De vraag is inderdaad of het klinisch voldoende relevant is”, erkent Vijverberg. “Is het genoeg voor de patiënt? En welke patiënt dan? Mijn idee is: bij het beginstadium van Alzheimer, bij patiënten die niet ouder dan 70 zijn. En voorzichtig zijn bij dragers van het ApoE4-gen of bij gebruik van bloedverdunners. Echt een subgroep dus. En als die patiënten daarmee 6 maanden langer zelfstandig kunnen zijn, vind ik het effect toch echt wel groot. Maar we zijn er zeker nog niet.”
Daarvan trekken de media zich weinig aan. Hoe zorgvuldig wetenschappers als Vijverberg ook hun woorden kiezen als ze over lecanemab communiceren, in de publieksmedia gaat veel van de nuance verloren. “Dat merk ik ook in de spreekkamer”, zegt hij. “Ik kan voor consulten echt een kwartier extra inboeken om uit te leggen waar we nu staan en wat er nog moet gebeuren voordat de patiënt er wat aan heeft. Bedenk daarbij ook dat we vooralsnog alleen data hebben over de eerste 18 maanden. We weten dus niets over het eventuele positieve of negatieve effect op de langere termijn. Kennis daarover is belangrijk in relatie tot discussie over de stopcriteria.”
Vervolgdiscussie
Er is nog een heel ander aspect om rekening mee te houden, stelt Vijverberg. Hij vertelt: “De discussie zal natuurlijk niet beperkt blijven tot toepassing in het vroege stadium van Alzheimer. De verandering in de hersenen begint natuurlijk al jaren voordat we de eerste tekenen van Alzheimer kunnen vaststellen. Als we de beschikking hebben over een middel dat preventief amyloïd opruimt, gaat de discussie vanzelf naar preventieve toepassing onder de algemene bevolking vanaf pakweg 55 jaar. Dan niet als infuus natuurlijk, maar in de toedieningsvorm van een tablet.”
Zo ver is het op dit moment zeker nog niet. Lecanemab heeft voor de Verenigde Staten al goedkeuring gekregen van de Food and Drug Administation (FDA). Voor Europa is de European Medicines Agency (EMA) nog niet zover. “Bij die Amerikaanse goedkeuring is wel een nuance op zijn plaats”, zegt Vijverberg, “het is een accelerated approval. De fabrikant moet aantonen dat het in klinische toepassing hetzelfde effect oplevert als in de trial, anders moet hij het middel weer uit de markt nemen. Een dergelijk voorbehoud maakt de EMA in haar goedkeuringsprocedure normaalgesproken niet. De aanvraag is al ingediend en de verwachting is dat de beslissing eind 2023/begin 2024 bekendgemaakt zal worden. Dan is Zorginstituut Nederland aan de beurt om te bepalen of het middel kan worden opgenomen in het basispakket van de zorgverzekering.”
Bronnen:
- joint-letter-alzheimers-scientists-lecanemab.pdf
- Van Dyck, C, Swanson C, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023;388:9-21. doi 10.1056/NEJMoa2212948.
- Budd Haeberlein S, Aisen P, Bankhof F, et.al. Two randomized phase III studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9:197-210. Doi 10.14283/jpad.2022.30.
- Resultaten nieuw alzheimermedicijn Lecanemab | Alzheimer Nederland