Er zit vooruitgang in de frequentie waarop bij niet-kleincellige longkanker wordt getest op de EGFR-mutatie. Nieuw onderzoek moet in kaart gaan brengen of die vooruitgang zich doorzet. De verwachting van klinisch moleculair bioloog in de pathologie Léon van Kempen (UMC Groningen) is positief. Wel hoopt hij dat het testen op laag frequent voorkomende mutaties in EGFR meer aandacht krijgt. Dat een type mutatie weinig voorkomt, is zeker geen reden er niet op te testen, stelt hij.
Een publicatie uit 2021 van een Nederlandse studie1, waarvan Van Kempen een van de auteurs is, laat zien dat tussen 2013 en 2017 de frequentie waarmee bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC) wordt getest op mutaties in EGFR is gestegen van 73% in 2013 naar 81% in 2017. Wel constateerden zij dat er laboratoria zijn die significant minder testten op mutaties in EGFR. De studie toonde ook het belang aan om een onderscheid te maken tussen de verschillende EGFR-mutaties. Patiënten met een exon 19-deletie hebben namelijk een betere mediane overleving wanneer ze doelgericht worden behandeld dan patiënten met een L858R-mutatie. En patiënten met een EGFR exon 20-insertie hadden in 2017 een significant slechtere prognose.
Natuurlijk hebben deze uitkomsten slechts betrekking op de situatie tot 2017. “Daarom zijn we nu bezig met onderzoek naar de mate waarin in recentere jaren wordt getest op EGFR–mutaties en de verschillende mutaties die in EGFR gerapporteerd worden”, zegt Van Kempen. “Net als destijds is het onderzoek gebaseerd op data van het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA) en de Nederlandse Kankerregistratie (NKR). We verwachten eind 2022 de inventarisatie klaar te hebben en in het eerste kwartaal van 2023 de eerste resultaten te kunnen publiceren. En voor de volledigheid: we beperken ons bij dit nieuwe onderzoek niet tot EGFR-mutaties maar nemen alle mutaties onder de loep die in relatie tot NSCLC klinisch relevant zijn.”
Verwachtingen
Op de uitkomsten van dat onderzoek is het dus nog even wachten. Maar kan Van Kempen al een tipje van de sluier oplichten? “Wat we hopen te zien, is dat de testfrequentie hoger is dan de 81% die we in 2017 zagen”, zegt hij. “Al zaten we met dat percentage al vrij hoog. Het is de vraag of het heel veel verder omhoog kan op basis van testen op weefsel alleen. Dit vereist namelijk dat weefsel met voldoende neoplastische cellen beschikbaar is, en dat het DNA dat hieruit geïsoleerd kan worden van voldoende kwantiteit en kwaliteit is. In onze praktijk zien we dat weefsel dat aangeboden wordt voor moleculaire analyse in 10 tot 20% van de casus niet geschikt is voor een moleculaire analyse. Daarbij moet ook nog het percentage patiënten opgeteld worden bij wie geen weefsel afgenomen kan worden. Honderd procent lijkt me dus zeker niet haalbaar.”
Van Kempen verwacht daarom dan ook dat meer gebruikgemaakt zal gaan worden van het alternatief ‘liquid biopsy’. “Wanneer je de twee mogelijkheden voor testen bij elkaar optelt, lijkt het mij een reële verwachting dat de testfrequentie inderdaad hoger uit zal komen dan in ons vorige onderzoek het geval was”, zegt hij. “We weten immers allemaal dat weefsel zijn beperkingen heeft.”
Verder zegt Van Kempen te hopen dat minder klinische, niet-relevante EGFR-mutaties genoemd worden in de analyseverslagen dan eerder het geval was. “Er zijn mutaties waarvan we met de kennis van nu weten dat deze niet gerapporteerd hadden moeten worden omdat dit mutaties zijn die niet resulteren in de activatie van het EGFR-eiwit en waarop dus geen doelgerichte behandeling mogelijk is”, zegt hij. “Dat is een kwestie van een lerend zorgsysteem. We hebben dit in nationale overleggen naar voren gebracht. Het lijkt me aannemelijk dat we een afname in de rapportage van klinisch niet-relevante EGFR-mutaties zullen kunnen zien in onze analyse van de recente data.”
Zeker testen
Van Kempen benadrukt dat het gegeven dat een aantal specifieke EGFR–mutaties weinig voorkomen geen reden is om hier niet op te testen. “Er kan immers wel degelijk een behandeloptie beschikbaar zijn waarvan de patiënt effect heeft”, zegt hij. “De grootste groep van EGFR-mutaties zijn de exon 19-deleties en die patiënten responderen heel goed op behandeling met EGFR-gerichte tyrosinekinase-inhibitoren (TKI’s). We kunnen alleen uit de NKR-data niet halen met welke TKI’s de patiënten behandeld zijn. Daarop moeten we dus gerichter registreren.”
De groep uncommon mutaties omvat EGFR-mutaties die weinig voorkomen maar wel behandelbaar kunnen zijn. “De patiënten in deze groep respondeerden in 2017 beter op behandeling met EGFR-TKI dan patiënten met mutaties in exon 20 van het EGFR-gen”, zegt Van Kempen. “We moeten dus zeker blijven testen op alle EGFR-activerende mutaties. Belangrijk is hierbij om wel goed onderscheid te maken tussen EGFR-activerende mutaties en mutaties die geen effect hebben op EGFR-activiteit en daarmee ook niet behandelbaar zijn met de beschikbare TKI’s. Uit de analyse van de recentere PALGA/NKR-gegevens zal moeten blijken of dit voortschrijdend inzicht kristalliseert in de routine moleculaire diagnostiek.”
De verwachting was dat met de komst van next generation sequencing meer uncommon mutaties in kaart zouden kunnen worden gebracht. “Dat blijkt niet het geval te zijn”, zegt Van Kempen. “De single-gene EGFR-testen waren al zo uitgebreid dat ze heel veel informatie opleverden. Die oude testen waren dus eigenlijk al heel erg goed, is de conclusie. Maar dat neemt niet weg dat wel de stap naar NGS moet worden genomen om ook mutaties in andere genen te identificeren die informatief zijn voor het wel of niet geven van een doelgerichte behandeling. Omdat het aantal mogelijkheden voor doelgerichte therapie sterk is toegenomen, is het ‘weefselvoordeliger’ om de mutatieanalyse alleen met NGS uit te voeren.”
Impact nieuwe behandelopties
Sinds de eindperiode waarop het vorige onderzoek betrekking heeft (2017) zijn veel nieuwe behandelopties beschikbaar gekomen. “Een van de uitkomsten die we hopen te gaan zien, is dat patiënten met de exon 20-mutatie met de nieuwe generatie geneesmiddelen een beter behandelresultaat bereiken”, vertelt Van Kempen. “Ook voor patiënten met uncommon mutaties zullen mogelijk betere resultaten kunnen worden geboekt inmiddels. We hopen dus dat de nieuwe generatie geneesmiddelen winst gaan brengen, maar we realiseren ons terdege dat dit geen gegeven is. Het is niet gezegd bijvoorbeeld dat patiënten met een uncommon EGFR beter op osimertinib dan op een andere TKI in eerste behandellijn responderen.”
Alleen real world evidence kan hierover duidelijkheid bieden, benadrukt hij. “Patiënten in klinische studies worden geselecteerd op onder andere de performance-status en co-morbiditeit. Data van patiënten in de PALGA/NKR-registraties geeft daarentegen een beeld van de realiteit.”
Goede afspraken
Wat zegt dit alles over de wenselijkheid om complexe moleculaire diagnostiek te beperken tot expertcentra? Van Kempen heeft hier een zeer genuanceerd standpunt over. “Laat ik vooropstellen dat ik centralisatie een lastig woord vind”, zegt hij. “Het heeft een connotatie van iets van bovenaf opleggen. Ik vind dat je in regionaal overleg goede afspraken moet maken over wat je waar doet. Er zal niemand zijn die daar niet voor openstaat, als je maar eerlijk met elkaar in discussie gaat over wat de patiëntenzorg het meest ten goede komt. Iedereen weet dat NGS de weg voorwaarts is om de behandelopties compleet in kaart te brengen. Echter, niet ieder ziekenhuis heeft de middelen om een NGS-infrastructuur op te zetten, en niet elk huis heeft de kennis om de vaak complexe resultaten op klinische relevantie te interpreteren in een multidisciplinair overleg. Je moet dat onderling goed regelen en dat is iets anders dan dat enkele centra zeggen: ‘Stuur het maar naar ons toe’. Onder de streep is het resultaat mogelijk hetzelfde, maar de weg er naartoe is veel constructiever. En voor de duidelijkheid: afspraken maken over het waarborgen van kennisbehoud op alle lokale niveaus hoort daar vanzelfsprekend ook bij.”
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Longkanker 2022-2. Ook deze artikelen zijn in de Special Longkanker verschenen:
Referentie:
- Koopman B, Cajiao Garcia B, Kuijpers C, et al. A Nationwide Study on the Impact of Routine Testing for EGFR Mutations in Advanced NSCLC Reveals Distinct Survival Patterns Based on EGFR Mutation Subclasses. Cancers 2021;13(14):3641.