Onlangs verschenen ongeveer tegelijkertijd de 5e editie van de WHO-classificatie voor Hematolymfoïde Tumoren (WHO-HAEM5) en de International Consensus Classification (ICC), die beide een classificatie voor acute myeloïde leukemie voorstellen. Hoewel de overeenkomsten gelukkig heel groot zijn, zijn er ook verschillen. Deze kunnen aanleiding gegeven tot verwarring. Patholoog prof. dr. Daphne de Jong en internist-hematoloog dr. Dave de Leeuw bespreken de consequenties voor de Nederlandse praktijk.
De ontwikkelingen op het gebied van diagnostiek en behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) gaan snel. “De afgelopen 20 jaar hebben we veel geleerd over het ontstaan van de ziekte en over de betekenis van bepaalde moleculaire en cytogenetische afwijkingen voor prognose en behandeling”, zegt internist-hematoloog dr. Dave de Leeuw (Amsterdam UMC). “Na het verschijnen van de (geüpdatete) 4e editie van de WHO-classificatie in 2016 zijn er opnieuw veel nieuwe bevindingen gepubliceerd in de internationale literatuur. Het was dan ook hoog tijd voor een nieuwe, 5e editie van de WHO Classificatie (officieel afgekort als WHO-HAEM5). Gedeeltelijk onafhankelijk daarvan is daarnaast ook de zogenoemde International Consensus Classification (ICC) ontwikkeld door een groep Europese en Amerikaanse hematologen en pathologen. Deze classificatie is nu grotendeels gebruikt als basis voor de nieuwe AML-richtlijnen van het European LeukemiaNet (ELN).”1
Verschillend uitgangspunt
De WHO-HAEM5-classificatie2 en de ICC3 hebben een wat verschillend uitgangspunt. WHO-HAEM5 is onderdeel van de 5e editie-serie, die met 14 zogeheten Blue Books het hele oncologieveld beslaat. Naast Blue Books die bijvoorbeeld maligniteiten van de longen of het spijsverteringskanaal beschrijven, is WHO-HAEM5 ook een van de Blue Books. ”De 14 delen zijn geschreven onder redactie van de WHO-IARC, de International Agency for Research on Cancer. Daarbij zijn een aantal aspecten leidend voor de hele 5e editie serie: een professioneel beleid over bevoegdheden, verantwoordelijkheden, juridische en financiële kaders, consistentie binnen het gehele oncologie veld (waaronder ook maligne hematologie), evidence-based en inclusief”, licht patholoog prof. dr. Daphne de Jong (Amsterdam UMC, expert-editor WHO-HAEM5) toe. “Een WHO-classificatie moet immers wereldwijd relevant zijn; niet alleen in Europa en Noord-Amerika. Er zijn dan ook editors en auteurs uit 31 landen betrokken, met een aanzienlijke groep uit India, Japan, China en Afrika.” Waar WHO-HAEM5 het accent legt op diagnose en biologische achtergrond, heeft ICC zich meer gericht op de directe consequenties voor behandeling, met name in Europa en Noord-Amerika.
Onduidelijkheid en verwarring
Zowel De Jong als De Leeuw betreuren ten zeerste het dat er nu twee classificaties zijn. De Leeuw: “Het geeft veel onduidelijkheid en verwarring: welke classificatie moeten we volgen? Vooralsnog lijken de meeste Nederlandse hematologen de voorkeur te geven aan de ICC, omdat die goed aansluit bij de ELN-richtlijn, maar de AML-werkgroep heeft nog geen officiële keuze gemaakt.” Het werken met twee classificatiesystemen kan ook internationale studies ingewikkelder maken, vreest hij. “Waarschijnlijk hanteren onderzoekers straks twee beschrijvingen van de inclusiecriteria, op basis van de WHO-classificatie én op basis van de ICC.” De Jong: “Het gaat er niet om wie er gelijk heeft; de huidige situatie is schadelijk voor de beroepsgroepen en uiteindelijk voor patiënten. Hoe sneller er tot een consensus en tot goede afspraken gekomen kan worden, hoe beter het voor iedereen is.”
Sterke punten
Aan de andere kant zijn de verschillen tussen de twee systemen gelukkig ook weer niet zo heel groot. Beide komen tenslotte voort uit dezelfde WHO-classificatie uit 2016 en zijn gebaseerd op dezelfde internationale literatuur en ontwikkelingen. Op veel plaatsen is hoogstens de indeling en structuur van de classificatie wat anders. De Jong: “Wat betreft ALL is er bijvoorbeeld een verschil in indeling, waarbij de WHO een hiërarchisch systeem volgt en niet alleen een lijst van ziektes. Dat is onder andere gedaan om wereldwijde toepasbaarheid mogelijk te maken. Wie niet de beschikking heeft over middelen om bijvoorbeeld moleculaire bepalingen te doen, kan een stap hoger nemen in de hiërarchische structuur om toch de classificatie toe te passen, bijvoorbeeld ‘B-ALL’ in plaats van ‘B-ALL met ETV6::RUNX1 fusie’. Ik vind het een verantwoordelijkheid van de WHO om een classificatie zo in te richten dat die uitgaat van de nieuwste kennis, maar tegelijk tegemoet komt aan zowel de wensen en mogelijkheden van de rijkste Westerse centra als die van lokale ziekenhuizen, ook in zogenoemde lage- en middeninkomenslanden. De sterke kant van ICC is uiteraard de implementatie van de nieuwste kennis, maar zeker ook de vertaling daarvan naar de modernste behandelingen. Inclusiviteit speelt daarbij dan minder een rol.”
Beiden hopen dat alle betrokkenen hun uiterste best doen om de groepen weer bij elkaar te brengen, zodat er over een paar jaar hopelijk weer gewoon één classificatie verschijnt.
Consequenties voor de praktijk
Welke classificatie er ook gebruikt wordt, het betekent voor de behandelpraktijk dat bij diagnose meer onderzoek naar mutaties en cytogenetische afwijkingen nodig is voor het bepalen van de juiste diagnose en daarmee prognose en behandeling. “Zeker als patiënten fit genoeg zijn voor intensieve chemotherapie of allogene stamceltransplantatie, moet je deze bepalingen dus echt inzetten. Daarnaast komen patiënten met specifieke mutaties soms in aanmerking voor studies met targeted therapies. Zo lopen er al twee studies die patiënten met een FLT3– of IDH-mutatie includeren. In de toekomst zullen ook buiten studieverband targeted therapies worden voorgeschreven op basis van specifieke mutaties”, verwacht hij. “Volgend jaar al komt er waarschijnlijk een IDH-remmer op de markt die ook geschikt is voor oudere patiënten, waardoor uitgebreidere diagnostiek ook voor die groep relevant wordt.”
Wat is er nieuw in de classificaties uit 2022?
- Nieuwe indeling MDS/AML
Desgevraagd licht dr. Dave de Leeuw de belangrijkste verschillen tussen de WHO 2016 en de nieuwe richtlijnen toe. “De onderverdeling in AML en MDS is in de ICC qua terminologie gewijzigd. Voorheen stelden we de diagnose AML bij meer dan 20% blasten in het beenmerg of perifere bloed. Bij lagere percentages spraken we van myelodysplastisch syndroom (MDS), met subcategorieën MDS-EB2 – excess of blasts – voor 10-20% blasten en MDS-EB1 voor 5-10% blasten. In de nieuwe classificatie wordt dit blastenpercentage steeds meer losgelaten.” Niet vreemd, vindt de hematoloog. “Het verschil tussen 19 of 20% blasten is klein, de grens is vrij arbitrair. Natuurlijk deed van oudsher het blastenpercentage er wel toe, maar er bestaan tegenwoordig betere tools waarmee je op basis van genetica en moleculaire afwijkingen een diagnose met prognostische consequenties kunt stellen.” In de ICC spreekt men bij > 20% blasten nog steeds van AML, maar bij 10 tot 20% blasten luidt de diagnose MDS/AML. Patiënten met 5-9% blasten vallen onder de benaming MDS-EB, zonder 1 of 2.
De WHO-HAEM5 spreekt pas van AML bij blastenpercentages hoger dan 20%, daaronder wordt gesproken van MDS met verhoogd blastenpercentage (MDS-IB1 of 2) of MDS met fibrose (MDS-f). Beide classificaties erkennen echter ook genetische afwijkingen die zo typisch zijn voor AML dat die diagnose sowieso gesteld mag worden, bij blastenpercentages onder 20%. “De WHO-HAEM5 en de ICC nemen daarbij ongeveer dezelfde cytogenetische afwijkingen en mutaties mee.”
Deze nieuwe onderverdeling biedt zeker voordelen, zegt De Leeuw. “Voorheen mocht een patiënt met 18 of 19% blasten bijvoorbeeld formeel niet altijd meedoen aan een studie naar AML, ook niet als de ziekte zich gedroeg als AML. In onze AML-HOVON-studies werden patiënten met hoogrisico-MDS altijd al meegenomen, maar dat geldt niet overal. De nieuwe classificaties geven artsen de mogelijkheid om meer patiënten in passende studies te behandelen.” Ook binnen de reguliere behandeling zou de nieuwe classificatie kunnen gaan leiden tot verandering. “Niet-fitte ouderen met MDS plus een hoog blastenpercentage met een agressief beloop komen nu officieel niet in aanmerking voor AML-behandeling met azacitidine/venetoclax. Hier zou de ICC met de nieuwe naamgeving MDS/AML wat meer ruimte kunnen bieden, en de WHO-HAEM5 ook in geval van AML-specifieke afwijkingen.”
- Grotere rol cytogenetische en moleculaire afwijkingen
Ook nieuw is de grotere rol van cytogenetische en moleculaire afwijkingen voor prognose en behandeling in beide classificaties. “De WHO 2016 noemde al cytogenetische afwijkingen die de diagnose AML gaven bij minder dan 20% blasten, zoals translocatie 15;17, translocatie 8;21 en inversie 16. Aan deze lijst zijn extra cytogenetische en moleculaire afwijkingen toegevoegd. Nu mag de diagnose AML bijvoorbeeld ook worden gesteld wanneer er sprake is van een MLL-rearrangement, inversie 3 of translocatie 6;9 bij lagere blastenpercentages, al hanteren de WHO-HEAM5 en de ICC hiervoor wel verschillende afkapwaarden. Verder is er meer aandacht voor de NPM1-mutatie en mutaties in het TP53-gen. Deze groepen hebben ook prognostische betekenis. De groep met een mutatie in het TP53-gen is binnen de ICC zelfs een aparte entiteit geworden, omdat die zowel voor AML als MDS een heel matige prognose inhoudt.”
- MDS-gerelateerde AML
De nieuwe classificaties benoemen ook een nieuwe entiteit, namelijk AML met MDS-gerelateerde genmutaties of cytogenetische afwijkingen (ICC) of AML-myelodysplasie-gerelateerd (WHO-HAEM5). “De namen verschillen, maar de entiteiten komen op enkele details na overeen”, zegt De Leeuw. “De classificaties onderkennen dat bepaalde mutaties zó sterk geassocieerd zijn met een geschiedenis van andere hematologische ziekten zoals MDS, dat je mag spreken van AML met MDS-gerelateerde mutaties, ongeacht of iemand eerder de diagnose MDS heeft gekregen en ook zonder dat je echt MDS ziet.” Dit heeft behandelconsequenties: patiënten met deze diagnose komen in aanmerking voor behandeling met Vyxeos®. “Dat lijkt bij fitte oudere patiënten uit deze categorie betere uitkomsten te geven dan conventionele chemotherapie en valt nu dus bij een grotere groep te overwegen.” De MDS-gerelateerde mutaties en cytogenetische afwijkingen hebben prognostische betekenis en consequenties voor de keuze van consolidatie. “Vanwege de slechtere prognose komen deze patiënten nu in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie”, licht De Leeuw toe.
- CEBP-alfa mutatie
De classificaties bevatten nog wat kleine wijzigingen, bijvoorbeeld rond de gunstige prognose die geassocieerd is met een CEBP-alfa mutatie (CEBPA-bZIP). “Voorheen moesten daarvoor beide allelen een mutatie bevatten, maar uit nieuwe literatuur blijkt dat de goede prognose vooral samenhangt met één specifieke mutatie. Mensen met die ene specifieke mutatie kun je dus een allogene stamceltransplantatie besparen, ook als het maar om één allel gaat. De ICC hanteert als diagnostisch criterium daarom enkel de specificatie, ongeacht of er een dubbelmutatie is. De WHO-classificatie erkent naast de specifieke mutatie ook nog steeds de dubbelmutatie als diagnostische criterium.. Overigens heeft het overgrote deel van de groep met een dubbelmutatie óók die specifieke mutatie.”
- FLT3-mutaties
Een andere wijziging betreft de risicoclassificatie bij AML op basis van FLT3-mutaties, die geassocieerd zijn met een slechte prognose. “Voorheen schatten we het risico in op basis van de ratio gemuteerd versus wildtype FLT3”, vertelt De Leeuw. “Een lage ratio was geassocieerd met een betere prognose en geen directe noodzaak tot een allogene stamceltransplantatie. Het bepalen van die ratio bleek echter lastig en de uitkomst afhankelijk van het protocol dat de laboratoria gebruikten. Daarnaast is de prognose bij een FLT3-mutatie verbeterd de afgelopen jaren, misschien deels door vaker toepassen van allogene stamceltransplantaties in de groepen met de slechtste prognose maar ook door de komst van FLT3-remmers.” De ratio wordt in de WHO-HAEM5 überhaupt niet beschreven, omdat die niet over prognose gaat maar alleen over diagnose.
De standaardbehandeling is nu chemotherapie plus midostaurine, dat in een placebo-gecontroleerde trial na vier jaar 7% overlevingswinst liet zien. “En er lopen nieuwe studies naar hopelijk nog krachtigere FLT3-remmers”, voegt De Leeuw toe. “Vanwege de moeilijkheden bij het bepalen van de ratio en deze verbeterde prognose, vallen alle patiënten met FLT3-mutaties nu in de categorie intermediair risico, ongeacht ratio of de aanwezigheid van een NPM1-mutatie.” Hoe hematologen met deze patiënten om moeten gaan, blijft nog enigszins onduidelijk. “Mogelijk kunnen we de keuze voor een allogene stamceltransplantatie baseren op restziektemeting na chemotherapie”, hoopt De Leeuw. “Een recente publicatie van onder andere Erasmus MC toonde aan dat de aanwezigheid van FLT3-ITD als restziekte prognostisch van belang is.”
Bronnen:
- Döhner H, Wei AH, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140:1345-77.
- Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36:1703-19.
- Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140:1200-28.