Apotheker-klinisch farmacoloog Robert Rissmann van het Centre for Human Drug Research (CHDR), die onlangs is benoemd tot bijzonder hoogleraar Translationele Dermatologie bij de Universiteit Leiden, wil bruggen bouwen tussen verschillende instituten en specialismen. Hij verheldert dit met de metafoor van een landelijk voetbalelftal: “Mijn droom is om een Nederlands elftal van dermatologische onderzoekers te maken. Dat bestaat opvallend genoeg nog niet expliciet, terwijl er heel sterke spelers zijn. Ik hoef niet de bondscoach te zijn, maar wel een soort coördinator die de oranje shirts uitdeelt en het stadion ter beschikking stelt. Op dit moment rollen wij dit al lokaal in Leiden en regionaal samen met Erasmus MC uit, maar samen kunnen we internationaal nog veel sterker zijn.”
Rissmann is een pionier in de toepassing van klinisch-farmacologische methoden in het klinische geneesmiddelenonderzoek voor huidziekten. Dit omvat diverse ontwikkelingen, zoals methoden om de lokale blootstelling aan geneesmiddelen in de huid te kwantificeren, nieuwe manieren van medicijnafgifte en de identificatie van sensitieve biomarkers met een hoge resolutie in ruimte en tijd.1
Apps en hoogtechnologische beoordelingen
Voor de diagnostiek en behandeling van huidziekten is steeds meer een overkoepelende of holistische visie mogelijk volgens Rissmann. Dit wordt mooi uitgebeeld in de “derma-flower” (figuur 1). Daarin worden de patiëntkenmerken beschreven op basis van de lokale huidlaesies en moleculaire, cellulaire, biofysische, subjectieve factoren gerapporteerd door de patiënt, imaging biomarkers en andere aspecten die belangrijk zijn bij het ziekteproces.
Hij benoemt hoe dit concept concreet gestalte zou moeten krijgen in het klinische onderzoek en begint met het voorbeeld teledermatologie: “We gebruiken in studieverband al bijna zeven jaar apps, onder andere voor de evaluatie van de therapietrouw. De patiënten maken foto’s van de huidlaesies voor- en nadat ze hun zalf of crème opgesmeerd hebben. We zien bij veel verschillende aandoeningen een gemiddelde compliance van 95%, dus dat is fantastisch.2 In de dermatologie kan prima gebruik gemaakt worden van smartphones, want die hebben tegenwoordig enorm goede sensoren en camera’s. Bovendien zijn we online vrijwel continu met verbonden. We bouwen apps voor studies, maar die zouden doorontwikkeld kunnen worden voor toepassing in de klinische praktijk.”
Daarnaast kunnen met die apps patient-reported outcomes (PRO’s), zoals jeuk, pijn, slaapproblemen en algehele kwaliteit van leven, nagevraagd worden. “Met een smartwatch kun je het slaappatroon inventariseren”, stelt de Leidse farmacoloog. “Door deze analyses kun je bijvoorbeeld meten of de slaapproblemen verbeteren bij een bepaalde interventie. We gebruiken het platform ook om hen eraan te herinneren hun medicatie toe te dienen.”
Een illustratief voorbeeld is de Trial@home-aanpak, waarbij apps en sensoren op een smartphone worden gebruikt om gegevens te verzamelen in een poliklinische setting. Daarnaast voeren Rissmann en collega’s in de kliniek hoogtechnologische beoordelingen uit, zoals digitale biopsieën met behulp van optische coherentietomografie.
Rissmann merkt dat deze ontwikkelingen door de corona-epidemie in een stroomversnelling zijn gekomen. “Tegenwoordig vindt veel zorg en onderzoek op afstand plaats. Dat is niet alleen een stuk efficiënter en veiliger, maar waarschijnlijk ook prettiger voor vele patiënten dan de reguliere fysieke controleafspraken.”
Voor de ontwikkelaar van geneesmiddelen tegen auto-immuunziekten is de huid een interessant orgaan, omdat de huid gemakkelijk toegankelijk is en de respons gemakkelijk gekwantificeerd kan worden. In de afgelopen jaren is een breed scala aan hulpmiddelen voor huidonderzoek ontwikkeld. Een op maat gemaakte set methoden is gecombineerd in de DermaToolbox, een gereedschapskist met verschillende methoden, zoals multispectrale fotografie, laser speckle contrast imaging, 3D-fotografie, confocale microscopie en het huid microbioom. Afhankelijk van de ziekte en de studie kunnen de meest geschikte methoden gekozen worden.3
Figuur 1. Derma-flower
Van grove maten naar diepe fenotypering
Tot nu toe lag de nadruk op beeldvorming en niet-invasieve beoordelingen van het klinische fenotype van de patiënt. De beschikbare meetmethoden hebben echter beperkingen, benoemt Rissmann. “Het lastige van vroege klinische fase geneesmiddelenonderzoek, vooral als je nog niet de effecten van een geneesmiddel kent, zoals in ons onderzoek het geval is, is dat er wel grove uitkomstmaten zijn, maar die zouden geobjectiveerd en sensitiever moeten worden. Bovendien weten we in de beginfase van het onderzoek nog niet wat de meest geschikte dosis en behandelregime is. De kans dat we in een first in human-studie iedereen zien opklaren, is bijna nihil. Daarom moeten we in deze setting objectievere en sensitievere meetmethoden hebben, om het ziektebeloop te kunnen meten.”
Daarom zijn de onderzoeksgroepen bezig met de ontwikkeling en vervolgens de validatie van meerdere digitale, verbeterde scores, onder andere van de PASI voor psoriasis, CAILS-score voor cutaan T-cellymfoom en SDASI voor seborroïsch eczeem.
De volgende stap binnen de medicijnontwikkeling is een multimodale benadering om een volledig profiel van zowel het medicijn als de individuele patiënt te verkrijgen. Voor deze diepe fenotypering of endotypering worden verschillende domeinen bestudeerd, niet alleen de klassieke arts-gebaseerde klinische scoring en PRO’s, maar ook biofysische, cellulaire en moleculairbiologische biomarkers, het microbioom, (epi)genetica en het externe exposoom. Daarbij wordt gebruik gemaakt van verschillende technieken, zoals transcriptomics, proteomics, lipidomics, metabolomics en microbiomics. “Van heterogene ziekten, zoals constitutioneel eczeem, worden tegenwoordig verschillende sub- of endotypes onderscheiden”, vertelt Rissmann. “Daaruit zou een verdere subclassificatie kunnen rollen, maar momenteel is dat nog heel complex. De hoop is om voor de dermatologie een vergelijkbare classificatie als tegenwoordig mogelijk is voor bijvoorbeeld hematologische ziekten, te kunnen maken. Bij voorkeur zou je willen kunnen voorspellen op welke medicijnen de patiënt wel of niet zal reageren.”
Translationeel onderzoek in Leiden
Het buitengewoon hoogleraarschap van Rissmann is in het leven geroepen door het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) van de Universiteit Leiden en het CHDR, bedoeld om hun samenwerking in hoogwaardig geneesmiddelenonderzoek te versterken. Daarmee is hij weer deels verbonden aan zijn voormalige werkgever.
Tijdens zijn promotie en vroege wetenschappelijke carrière werkte Rissmann aan nieuwe behandelingen voor huidaandoeningen, waaronder eczeem. De focus van zijn werk onder supervisie van professor Joke Bouwstra bij het LACDR lag op in vitro en in vivo ontwikkeling van nieuwe formuleringen voor het herstel van de huidbarrière. “In vitro kunnen de lipidensamenstelling en lipidenstructuur van het stratum corneum van bijvoorbeeld eczeempatiënten nagebootst worden, om fundamentele inzichten te verkrijgen, maar bijvoorbeeld ook om crèmes te optimaliseren”, benoemt Rissmann over enkele recente Leidse onderzoeksprojecten. “Daarnaast hebben we tegenwoordig een lipidomics-platform, waarmee we nauwkeurig de samenstelling van de barrièrelipiden kunnen analyseren. Dit biofysische onderzoek kan gekoppeld worden aan het klinische onderzoek. En we doen in samenwerking met het LUMC onderzoek naar huidkweken.”
In de afgelopen tien jaar heeft Rissmann bij het CHDR nieuwe methoden en strategieën ontwikkeld voor klinisch farmacologisch onderzoek op het gebied van dermatologie. Door terug te keren naar de LACDR is Rissmann in staat deze klinische bevindingen te koppelen aan modelsystemen in het laboratorium. Tegelijkertijd biedt deze translationele samenwerking een brug tussen de fundamentele kennis van de huid, die in het laboratorium wordt verkregen, en de klinische praktijk. De benoeming van Rissmann creëert ook de mogelijkheid om de sterke lokale banden te formaliseren in het Leiden Skin Institute, dat een samenwerking is van het LACDR, CHDR, LUMC en ook TNO, dat binnenkort Leiden verhuist. Het doel is dat deze Leidse huidonderzoeksgroep een internationaal toonaangevend centrum wordt voor fundamenteel, toegepast en translationeel onderzoek.
Strategische onderzoekslijn samen met Erasmus MC: immunologie
Op het gebied van de immuno-dermatologie vinden op dit moment de meeste onderzoeken plaats. Samen met de afdelingen Dermatologie, Immunologie en Pathologie van het Erasmus MC is deze onderzoekslijn ontwikkeld en uitgegroeid tot een sterke regionale alliantie binnen preklinisch en klinisch onderzoek. Klinisch farmacologische fase I- en II-studies en mechanistische fase IV-studies worden uitgevoerd op gebied van psoriasis, constitutioneel eczeem, seborroïsch eczeem, urticaria, wondgenezing, huidmicrobioom, HPV-geïnduceerde ziekten, aandoeningen rond complement-activatie en andere inflammatoire en auto-immuunaandoeningen.
Rissmann: “Collega dermatoloog-klinische farmacoloog Martijn van Doorn en prof. Martino Neumann hebben samen met de oprichter van het CHDR prof. Adam Cohen zo’n negen jaar geleden deze samenwerking bedacht, want zij zagen duidelijk synergisme tussen het klinisch farmacologische onderzoek in het CHDR en de dermatologische studies in het Erasmus MC.4 Wij zijn trots dat deze samenwerking regionaal zo succesvol is met inmiddels tien onderzoekers die een proefschrift bewerken.”
Steeds vaker vinden de onderzoeken ook in een groter verband plaats samen met LUMC, Amsterdam UMC, UMC Utrecht, Radboudumc en collega’s in perifere ziekenhuizen. In een recente aanvraag bij de Nationale Wetenschapsagenda wil Rissmann samen met alle UMC’s een landelijk consortium bouwen.
Multidisciplinaire en multicenter samenwerking
Vanwege de complexiteit van moderne klinische trials en de vele nieuwe wetenschappelijke inzichten is multidisciplinaire samenwerking essentieel. Bij het translationele onderzoek zijn wetenschappers uit verschillende disciplines betrokken, zoals medisch specialisten, bio-informatici en technici. De trial- en onderzoeksinfrastructuur moet volledig op elkaar afgestemd zijn.
Daarom hebben collega’s van het Erasmus MC en LUMC samen met Rissmann een netwerk van clinici en onderzoekers opgezet, genaamd het Dutch Clinical Network for Trials in Dermatology, afgekort CONNECTED (www.dermaconnected.nl). “Vanuit een onafhankelijk onderzoeksinstituut (CHDR) kan ik makkelijk bruggen bouwen om dermatologen en onderzoekers uit heel Nederland bij elkaar te brengen, ook al ben ik zelf geen clinicus. Het voordeel is dat ik dit doe vanuit neutrale grond, zonder dat één centrum de leiding heeft, dus als een soort katalysator. Ik zie ook als mijn toegevoegde waarde en mijn missie om de bestaande expertise te bundelen en het samenspel te faciliteren. Nederland heeft een enorme expertise, een unieke trialinfrastructuur, korte afstanden en de juiste cultuur voor nauwe samenwerkingen. Er zijn veel mogelijkheden. Door deze teamspirit kunnen wij op het gebied van de klinisch-dermatologisch onderzoek een frontrunner zijn. Kortom, het Nederlands elftal met dermatologen en onderzoekers gaat flink scoren.”
Daarnaast is het volgens Rissmann de bedoeling dat iedereen mag meedoen. “Het is definitief niet exclusief voor academische dermatologen. Juist ook collega’s in meerdere perifere ziekenhuizen zijn geïnteresseerd in CONNECTED. Wij kunnen allemaal helpen met de wetenschap, uitvoering van onderzoek en het gecoördineerd rekruteren van patiënten. Iedereen mag de eigen inbreng doorgeven. Hierdoor is iedereen eerder geïnformeerd over de nieuwste ontwikkelingen en komen de ontwikkelingen naar het veld toe. Het draait om transmurale samenwerking, dus bruggen bouwen. Samen zijn we een beter team en uiteindelijk willen wij CONNECTED als vast onderdeel van een community zien.”
Bronnen:
- Nieuwe hoogleraar Translationele Dermatologie bij LACDR-CHDR. chdr.nl, 8 februari 2021.
- Rijsbergen M, Niemeyer-van der Kolk T, et al. Mobile e-diary application facilitates the monitoring of patient-reported outcomes and a high treatment adherence for clinical trials in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34:633-639.
- Rijsbergen M, Pagan L, Niemeyer-van der Kolk T, et al. Stereophotogrammetric three-dimensional photography is an accurate and precise planimetric method for the clinical visualization and quantification of human papilloma virus-induced skin lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33:1506-1512.
- Rissmann R, Moerland M, van Doorn MBA, et al. Blueprint for mechanistic, data-rich early phase clinical pharmacology studies in dermatology. Br J Clin Pharmacol. 2020;86:1011-1014.