Nieuwe PSMA-gerichte radiotherapie verbetert uitkomsten van mannen met gemetastaseerde prostaatkanker

Lutetium-177-PSMA-617 verbetert de overlevingskansen significant wanneer het wordt toegevoegd aan de standaardbehandeling in vergelijking met alleen de standaardbehandeling bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC). Prof. dr. James Nagarajah, nucleair geneeskundige in het Radboudumc en mede-onderzoeker van de VISION-studie, voegt hieraan toe: “Naast een verlengde algehele overleving (OS) met lutetium-PSMA-behandeling konden we aantonen dat patiënten een verbeterde kwaliteit van leven hadden, met een klein aantal ernstige bijwerkingen, zoals speekselklier- of beenmergtoxiciteit.”

Hoewel voor mannen met mCRPC een aantal behandelopties beschikbaar is, ervaren de meeste patiënten ziekteprogressie en hebben zij verschillende therapielijnen nodig. De kans op een aanhoudende remissie wordt steeds kleiner met iedere volgende behandellijn.

Het prostaatspecifieke membraanantigeen (PSMA) komt in hoge mate tot expressie op prostaatcellen en is een uitstekend doelwit voor behandeling en beeldvorming. PSMA positron-emissietomografie (PET)-scans zijn goedgekeurd om occulte kankers op te sporen bij patiënten met een hoog-risico gelokaliseerde ziekte en biochemisch recidiverende ziekte. In de VISION-studie is de PSMA PET-beeldvorming gebruikt om het PSMA-expressieniveau vast te stellen welke mannen met gemetastaseerde ziekte in aanmerking komen voor een PSMA-gerichte behandeling.

Standaardbehandeling met of zonder PSMA

De fase III-studie VISION rekruteerde patiënten met mCRPC en een PSMA-positieve PET-scan die ziekteprogressie hadden bij een eerdere behandeling met een remmer van de androgeenreceptorroute en één of twee taxaanbevattende chemokuren. In totaal werden 831 patiënten gerandomiseerd om de standaardbehandeling plus lutetium-PSMA of alleen de standaardbehandeling te krijgen. De bevindingen zijn gepresenteerd tijdens het afgelopen ASCO-congres en vervolgens gepubliceerd in de NEJM.

Na een mediane follow-up van 20,9 maanden verbeterde de rPFS met lutetium-PSMA plus de standaardbehandeling significant in vergelijking met alleen de standaardbehandeling (mediane rPFS 8,7 vs. 3,4 maanden, p < 0,001). De OS verbeterde ook significant met lutetium-PSMA plus de standaardbehandeling (mediane OS 15,3 vs. 11,3 maanden; p < 0,001). “Een overlevingsvoordeel van 4 maanden lijkt niet echt de moeite waard om elk jaar honderden miljoenen uit te geven”, merkt Nagarajah op. “Als je echter kijkt naar de resultaten van andere therapieën die in een vergelijkbaar ziektestadium worden toegepast, is dit een opmerkelijk resultaat. Bovendien moet worden opgemerkt dat de behandeling met een radioligand gepaard gaat met weinig bijwerkingen.”

Aanvaardbaar toxiciteitsprofiel

In de VISION-studie traden bijwerkingen van alle en hogere graden vaker op bij de toevoeging van lutetium-PSMA, maar geen enkele bijwerking was onverwacht. Vermoeidheid, beenmergsuppressie, droge mond en misselijkheid/braken van alle gradaties waren de meest gemelde bijwerkingen (ongeveer 40-50% van de patiënten in de experimentele groep). In totaal werden in de experimentele groep meer bijwerkingen waargenomen: 52,7% versus 38% met alleen de standaardbehandeling.

“We zien dat het bijwerkingenprofiel echt draaglijk is als je kijkt naar het lage aantal ernstige bijwerkingen. Bovendien rapporteerde geen van de patiënten een droge mond van graad 3 of hoger, wat betekent dat geen van de patiënten een blijvende droge mond had”, vertelt Nagarajah over zijn eigen ervaringen bij het uitvoeren van dit onderzoek. “Wat we ook bij onze patiënten zagen, was dat een behoorlijk groot aantal patiënten die deelnamen aan de studie al een verminderde beenmergfunctie hadden. Dat heeft te maken met de verschillende behandellijnen die patiënten al hadden gekregen vanwege een hoge tumorload. Bovendien was het een cohort van oudere patiënten. Desalniettemin is beenmergtoxiciteit iets waar we rekening mee moeten houden, ook in toekomstige studies.”

Bij 23,4% van de patiënten die lutetium-PSMA kregen, werd een hooggradige beenmergsuppressie waargenomen, bij 13% een hooggradige anemie, bij 8% een laag trombocytengetal en bij 39% een droge mond (niet hooggradig). Hoogwaardige renale bijwerkingen werden waargenomen bij 3,5% van de patiënten in de experimentele groep en bij 2,9% in de controlegroep. “We konden niets zeggen over de niertoxiciteit op de lange termijn, omdat de OS van de patiënten niet lang genoeg was”, voegt Nagarajah hieraan toe. “De verwachting is dat dit soort toxiciteit na een jaar of later optreedt.”

Vervolgonderzoek

Er lopen wereldwijd twee fase III-studies naar PSMA-617 die ook in Nederland open zijn: één in de eerste lijn met castratieresistente patiënten en de andere in een veel vroeger stadium, namelijk de eerstelijnsbehandeling van hormoongevoelige patiënten. “Daarnaast zal,” vult Nagarajah aan, “in de SPLASH-studie voor de eerste keer op een prospectieve wijze PSMA I&T, een ander radioligand, worden onderzocht in vergelijking met PSMA-617. Deze studie gaat ook in Nederland lopen.”

Er lopen wereldwijd meerdere investigator initiated trials (IIT’s) naar combinatietherapieën, bijvoorbeeld van lutetium-PSMA met immunotherapie. “Dit idee komt voort uit de behandeling van hoofdhalskanker”, vertelt Nagarajah. “Radiotherapie wekt een secundaire immuunrespons in de tumor op. Een studie onderzoekt of de respons verbetert als PD-L1-remming wordt toegevoegd aan PSMA RLT.”

Er zijn geen onderzoeken gaande waarin abirateron of enzalutamide wordt gecombineerd met lutetium-PSMA, en Nagarajah betwijfelt of dit zal komen op basis van de ervaring van de ERA-studie naar de combinatie van Radium-223 en abirateron (The Lancet 2019).

Verder hebben Nagarajah en collega’s van het Radboudumc een pilotstudie gedaan naar de eerstelijnsbehandeling van hormoongevoelige patiënten. “Op basis van deze resultaten zijn we momenteel in Nederland bezig met een gerandomiseerde prospectieve multicenterstudie, ook in de eerste lijn bij patiënten met hormoongevoelige oligogemetastaseerde prostaatkanker. We moeten de hormoongevoelige fase van de ziekte verlengen, want zodra de ziekte hormoon-refractair wordt, neemt de OS aanzienlijk af.”

Trend naar gepersonaliseerde geneeskunde

De kracht van nucleaire geneeskunde is om in vivo beeldvorming te doen en te zien wat er in het lichaam van de patiënt gebeurt in termen van tumoractiviteit/biologie. “We gaan steeds meer in de richting om in een eerdere setting PSMA RLT toe te passen, waarbij we de stap durven te zetten naar gepersonaliseerde geneeskunde met behulp van nucleaire-geneeskundetechnieken”, zei Nagarajah. “We moeten profiteren van beeldvorming in vivo en de kwantificering van de radioligandactiviteit in tumoren. Met behulp van het kwantitatieve vermogen van PET-scans kunnen we de hoeveelheid en frequentie van de toe te passen behandeling berekenen. Dit geeft de mogelijkheid van een persoonlijke benadering en niet een one-size-fits-allbenadering. Bovendien zullen we hoogstwaarschijnlijk de PSMA PET-scan in plaats van CT-scan en botscan gaan gebruiken om de respons van PSMA RLT te beoordelen.”

Take-homemessages

Alles bij elkaar genomen heeft Nagarajah een zeer goede ervaring met de behandeling met lutetium-PSMA. Nagarajah: “Ik begrijp de collega’s die kritisch zijn over PSMA RLT. Als je dit soort behandelingen niet gewend bent, zou je hier kritischer naar kijken en natuurlijk wil je vasthouden aan wat je al gewend bent. Lutetium-PSMA is echter een veilige en effectieve behandeling. De selectie van de patiënten vindt voorafgaand aan deze behandeling plaats, en niet zoals met cabazitaxel of docetaxel, waarbij niet bekend is of de tumor het juiste doelwit bevat om te responderen. We weten dat als de PSMA-expressie wordt gezien op de tumoren, en als deze echt hoog is, de patiënt waarschijnlijk zal responderen op lutetium-PSMA. We kunnen deze voorselectie verbeteren met behulp van radionucleaire technieken, zoals dosimetrie, door niet alleen het expressieniveau van de doelwitten op de tumor in beeld te brengen, maar ook door de beoogde stralingsdoses te berekenen. Dit zal een volgende stap zijn in de richting van gepersonaliseerde geneeskunde in de behandeling van radioliganden. Op deze manier zullen de resultaten van VISION verder verbeteren.”

Referentie

Sartor O, Bono J de, Chi KN, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021;385:1091-1103.