Een bacteriofaag (kortweg faag genoemd) is een virus dat alleen een specifieke bacteriesoort kan infecteren en doden. Kan die eigenschap klinisch worden gebruikt in de behandeling van infecties? Naar die vraag wordt de laatste jaren onderzoek gedaan. Medisch microbioloog dr. Pieter-Jan Haas (UMC Utrecht) ontving voor zulk onderzoek recent subsidie van NWO.
Faagtherapie kreeg enkele jaren geleden aandacht na uitzendingen op televisie, waarin patiënten met fagen werden behandeld in de Eliava-kliniek in de Georgische hoofdstad Tbilisi. “Daar kun je inderdaad fagen laten maken en je ermee laten behandelen”, vertelt Haas. “Van alle buitenlandse patiënten die er komen, is de helft Nederlands. Er is hier ook een reisbureau dat reizen naar Tbilisi organiseert. Het leeft dus wel in ons land. Uit studies kunnen we inmiddels concluderen dat de therapie veilig is.”
Maar er is nog onvoldoende bewijs voor effectiviteit. Er is wel steeds meer samenwerking in onderzoek daarnaar, ook met Tbilisi. Een van de onderzoeksgroepen bevindt zich in Leuven (België). Daar wordt via een gedoogbeleid ook faagtherapie gegeven aan patiënten met een ernstige botinfectie die falen op behandeling met antibiotica. “Heel recent heeft de groep een artikel gepubliceerd over hun eerste 100 patiënten”, weet Haas. “Bij 60 tot 70% werd klinische respons gezien of zelfs genezing van de infectie. Ze gaan nu een prospectieve registry opzetten.”1
Gerichte therapie
Fagen vermenigvuldigen zich door hun genetisch materiaal (een stukje RNA of DNA) in de bacterie te injecteren waarna de bacterie zelf nieuwe bacteriofagen gaat produceren. Die komen vrij als de bacterie uiteindelijk openbarst, waarna de nieuwe bacteriofagen andere bacteriën van dezelfde soort kunnen infecteren. Vanwege de specificiteit van fagen hebben zij geen effect op andere bacteriesoorten. Dat maakt heel gerichte antibacteriële therapie mogelijk. Dat zou een alternatief kunnen zijn voor antibiotica waartegen steeds meer bacteriële resistentie ontstaat.
Er zijn al enkele studies gedaan met faagtherapie, vertelt Haas. “Maar mede door inadequate studiedesigns hebben die tot nu toe weinig opgeleverd. Recent is een nieuwe studie gestart: de internationale PhagoDAIR-studie waaraan ook het UMC Groningen deelneemt. Daarin wordt faagtherapie onderzocht bij patiënten met een chronische gewrichtsprothese-infectie door Staphylococcus aureus waardoor de prothese soms moet worden verwijderd. In de studie worden bacteriofagen op de plek van de infectie toegediend, waardoor de infectie wellicht langer onder controle blijft en de gewrichtsprothese gespaard kan blijven. Maar er zijn strenge inclusiecriteria, wat het lastig maakt om patiënten te includeren. De eerste resultaten worden over ongeveer een jaar verwacht.”
Volgens Haas zijn veel meer data nodig uit hoogwaardige klinische studies voordat fagen ingezet kunnen worden bij de behandeling van infecties. Een knelpunt voor studies is dat een faag specifiek is voor een bacteriesoort. “Voor een behandeling zoeken we een faag die past bij de infectie van de patiënt”, legt Haas uit. “Dat maakt faagtherapie personalized medicine waarvoor strenge regels gelden.”
Breder werkingsspectrum
In zijn onderzoek wil Haas zelf proberen om breder werkende bacteriofagen te ontwikkelen. Dat doet hij samen met onderzoekers van de TU Delft. In deze samenwerking is recent ontdekt dat bacteriën afweermechanismen tegen fagen kunnen opbouwen. Zo hebben bepaalde stammen van Pseudomonas aeruginosa meer dan 150 afweermechanismen, dus resistentiemechanismen tegen fagen. Die mechanismen zijn heel divers. Er zijn zelfs afweermechanismen gevonden waarbij de bacterie zichzelf doodt na een faaginfectie, zodat er geen nieuwe fagen worden geproduceerd.
Tegelijk hebben fagen weer verschillende verdedigingsmechanismen daartegen ontwikkeld. In het nieuwe samenwerkingsproject willen de onderzoekers deze verdedigingsmechanismen combineren. Dat kan resulteren in een faag die meerdere bacteriestammen met verschillende resistentiemechanismen kan infecteren. Dat kan de klinische toepassing van faagtherapie een stap dichterbij brengen. Voor dit project hebben de onderzoekers recent ruim 500.000 euro subsidie ontvangen van de NWO. Haas: “Doel is om een set aangepaste bacteriofagen te ontwikkelen met een breed werkingsspectrum tegen klinische P. aeruginosa-stammen. Die fagen kunnen dan in klinische studies worden onderzocht op veiligheid, bijvoorbeeld bij patiënten met implantaatinfecties door P. aeruginosa.”
Combinatie met antibiotica
Volgens Haas zal er geen universele faagcocktail komen die, net als een breedspectrum antibioticum, inzetbaar is bij veel patiënten op bijvoorbeeld een Spoedeisende Hulp. Want faagtherapie blijft persoonsgerichte behandeling. Maar fagen kunnen wel tegelijk met antibiotica worden ingezet, om de werking van faagtherapie te verbreden. “We kunnen ook kijken naar chronische infecties waarvoor vrijwel geen behandelmogelijkheden meer zijn, zoals chronische wond- of urineweginfecties. In Nederland hebben we zulke infecties nog redelijk onder controle, maar bij bijvoorbeeld oorlogsslachtoffers in Oost-Europa komen nu ernstige en multiresistente wondinfecties voor. Daar zit nu de meeste winst voor faagtherapie. Ik denk dat bacteriofagen antibiotica niet helemaal zullen gaan vervangen, maar ze kunnen wellicht wel een rol gaan spelen in combinatie met antibiotica. In huidige studies lijkt zo’n combinatie soms synergistisch te werken, hoewel we de mechanismen daarachter nu nog niet kennen.”
Basale vragen
Het onderzoek draait nog om heel basale vragen, maar de antwoorden daarop zijn van belang voor onder andere het maken van een cocktail van fagen om eventueel patiënten mee te behandelen. Voor het ontwikkelen van zo’n cocktail heeft Haas ook een tweede subsidie gekregen, die valt binnen het NACTAR-programma van NWO/VWS dat zich richt op onderzoek naar nieuwe bronnen en alternatieven voor antibiotica. In het programma is bijna 1,6 miljoen euro verdeeld over 4 onderzoeksprojecten. Haas vertelt over zijn project: “Als we een cocktail van fagen willen maken tegen alle verdedigingsmechanismen van Pseudomonas, dan zijn dat misschien wel 80 fagen. Dat is geen realistische hoeveelheid. Wij willen fagen gaan ontwikkelen waarin we verschillende verdedigingsmechanismen van fagen combineren, waardoor ze misschien werken tegen veel verschillende bacteriële stammen met verschillende afweermechanismen. Dan volstaat misschien een cocktail van 10 fagen. Dat is interessanter voor toekomstige faagtherapie.”
Geen ongewenste effecten
In het project van Haas wordt onder andere onderzocht welke bacteriële afweermechanismen van klinisch belang zijn, hoe die worden gereguleerd en welke een rol spelen bij infectie van een patiënt. Regulatie gebeurt waarschijnlijk niet doordat één gen aan of uit gaat, verklaart Haas. “Een bacterie weet of voelt op een of andere manier dat die geïnfecteerd is door een faag. Dat zal een cascade aan moleculaire reacties op gang brengen, die er misschien voor zorgt dat de bacterie minder goed wordt herkend door de bacteriofaag. Maar dan wordt de bacterie wellicht ook minder zichtbaar voor ons afweersysteem, of misschien wel virulenter. Over dat alles is nog niets bekend. Dit soort vragen willen we eveneens gaan onderzoeken, want deze aspecten zijn van belang als we een cocktail van fagen willen gaan maken. We willen daarmee immers geen ongewenste effecten veroorzaken. Ons komende onderzoek vindt plaats in Delft en in Utrecht: onderzoekers in Delft richten zich op de bacteriofagen, en wij kijken meer naar processen in de bacterie.”
Referentie: