Onderbreking van adjuvante hormoontherapie bij vrouwen met borstkanker en een zwangerschapswens

Tot voor kort was het onduidelijk of het veilig is om bij vrouwen met vroeg-stadiumborstkanker adjuvante hormoontherapie te onderbreken ten bate van een zwangerschap. Uit meerdere publicaties van de prospectieve POSITIVE-studie blijkt nu dat na een follow-up van ongeveer 3 jaar een dergelijke onderbreking niet geassocieerd is met een hogere incidentie recidieven en deze jonge vrouwen de mogelijkheid biedt om te bevallen van een gezonde baby. Co-auteur internist-oncoloog dr. Judith Kroep (Leids Universitair Medisch Centrum) vertelt over de ins en outs van deze studie. 

Adjuvante hormoontherapie voor een periode van 5 of 10 jaar verlaagt het risico op recidieven bij patiënten met vroeg-stadium hormoonreceptor-positief (HR+) mammacarcinoom.^1,2 Tegelijkertijd is deze behandeling geassocieerd met een contra-indicatie voor zwangerschap, wat een aanzienlijk negatieve impact heeft op de kwaliteit van leven bij jonge vrouwen met borstkanker.^3,4 “Langdurige behandeling met adjuvante endocriene therapie past slecht bij de levensfase van deze jonge patiënten. Gelukkig is hun prognose relatief goed en gaat er veel aandacht uit naar hun kwaliteit van leven, waaronder het vervullen van de zwangerschapswens. Zo wordt in de POSITIVE-studie onderzocht of het mogelijk is om ten bate van de zwangerschap de adjuvante hormoontherapie te onderbreken”, vertelt Judith Kroep.

POSITIVE-studie

De POSITIVE-studie is een grote, internationale, prospectieve studie naar de uitkomst van adjuvante hormoontherapieonderbreking bij jonge vrouwen met stadium I-III, HR+ mammacarcinoom en een zwangerschapswens. Hierbij wordt de uitkomst in de experimentele groep vergeleken met de uitkomst in een externe controlegroep. Deze controlegroep bestond uit vrouwen met borstkanker die deelnamen aan de SOFT- of TEXT-studie en voldaan zouden hebben aan de inclusiecriteria van de POSITIVE-studie, maar bij wie de hormoontherapie niet werd onderbroken.² Kroep: “Om aan de studie deel te kunnen nemen, moesten de vrouwen jonger zijn dan 43 jaar en adjuvante hormoontherapie hebben gehad voor een periode van minimaal 18 maanden en maximaal 30 maanden. Na een wash-outperiode van 3 maanden konden de vrouwen proberen zwanger te worden. De totale onderbreking voor eventuele zwangerschapsinterventies, de zwangerschap zelf en het geven van borstvoeding duurde maximaal 2 jaar. Vrouwen die na een onderbreking van 1 jaar nog niet zwanger waren, werd een laagdrempelig consult bij een fertiliteitsarts aangeboden. De primaire uitkomstmaat van de studie is het borstkankervrije interval (BCFI) tussen inclusie en recidief. Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de incidentie van metastasen op afstand en de zwangerschaps- en bevallingsuitkomsten.

“In Nederland heeft het Leids Universitair Medisch Centrum in samenwerking met de Borstkanker Onderzoek Groep (BOOG) een projectaanvraag bij KWF Kankerbestrijding gehonoreerd gekregen, waarmee de deelname aan de POSITIVE-studie gefinancierd kon worden. Patiënten die voor deelname in aanmerking kwamen, konden door de andere Nederlandse BOOG-centra worden doorverwezen. Deze samenwerking liep zo goed dat het LUMC uiteindelijk terechtkwam in de top 5 van de centra met het grootste aantal patiënten dat aan de POSITIVE-studie deelnam.”

Veilige onderbreking

Ten tijde van de primaire analyse van de POSITIVE-studie waren 516 vrouwen geïncludeerd die een mediane leeftijd van 37 jaar hadden.⁵ Van deze vrouwen had 93,4% stadium I-II-mammacarcinoom. “Na een mediane follow-up van 41 maanden bleek uit de resultaten van de POSITIVE-studie dat het onderbreken van de hormoonbehandeling vanwege een zwangerschapswens veilig was. De incidentie van borstkankerevents na 3 jaar was namelijk 8,9% in de experimentele groep en 9,2% in de controlegroep. Van de 497 vrouwen die voor een zwangerschap werden gevolgd, werden 368 vrouwen (74,0%) minimaal 1 keer zwanger en bevielen 317 vrouwen (63,8%) van ten minste 1 baby. In totaal werden 365 baby’s geboren. Van deze baby’s had 7,9% een laag geboortegewicht (< 2.500 g) en 2,2% een geboortedefect, welke geen significant hogere percentages zijn dan die normaal worden gezien. Overigens was het heel bijzonder en leuk om als oncoloog betrokken te zijn bij de zwangerschap en bevalling van vrouwen met borstkanker”, aldus Kroep.

48 maanden na stopzetten van de hormoonbehandeling had 76% van de patiënten de hormoontherapie weer hervat. Kroep: “Als dit niet gebeurde, kwam dit vooral doordat vrouwen langer probeerden om (nogmaals) zwanger te worden of borstvoeding gaven. Een enkele patiënt hervatte de hormoontherapie niet vanwege de bijwerkingen van deze behandeling. Op grond van deze resultaten kunnen we de patiënten geruststellen dat met de huidige follow-up het onderbreken van de adjuvante hormoontherapie veilig is. Langetermijn-follow-upresultaten zullen nog volgen.”

Fertiliteitspreservatie

Uit een aanvullende analyses van de POSITIVE-studie bleek dat de meeste vrouwen na onderbreking van de hormoontherapie binnen 6 maanden een menstruatieherstel hadden en dat vooral jonge leeftijd geassocieerd was met een korte tijd tot de zwangerschap.⁶ Bij vrouwen jonger dan 35, tussen 35 en 39 jaar en tussen 40 en 42 jaar was respectievelijk 63,5, 54,3 en 37,7% zwanger na 1 jaar.

Fertiliteitspreservatie werd bij 51% van de patiënten verricht in de vorm van een LHRH-analoog dan wel oöcyt- of eicelpreservatie. Bij sommige vrouwen werd zelfs een klein stukje van een eierstok ingevroren. 179 patiënten (36%) hadden bij diagnose gebruikgemaakt van eicel- of embryocryopreservatie. Plaatsing van gecryopreserveerde embryo’s was de enige geassisteerde voortplantingstechnologie die geassocieerd was met een grotere kans op zwangerschap (OR 2,41).

“Later volgt er nog een analyse met een follow-up van 10 jaar. In die analyse zal vooral gekeken worden naar de incidentie van recidieven op de lange termijn en de ontwikkeling van de kinderen die tijdens de onderbreking van de hormoontherapie werden geboren. Ook volgt er nog translationeel onderzoek naar onder andere de aanwezigheid van circulerend tumor-DNA in het plasma. Verder lijkt het me waardevol om exploratief te onderzoeken wat het effect is van een hormoontherapiepauze van langer dan de geadviseerde 2 jaar”, aldus Kroep.

Take-home message

“Op grond van de resultaten van de POSITIVE-studie zou ik behandelaren willen adviseren om fertiliteitspreservatie aan te bieden aan jonge vrouwen met vroeg-stadiumborstkanker die systeemtherapie krijgen, en bij vrouwen met een zwangerschapswens aan te geven dat onderbreking van de adjuvante hormoontherapie een optie is”, besluit Kroep.

Referenties

1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386:1341-52.
2. Francis PA, Pagani O, Fleming GF, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2018;379:122-37.
3. Lobo RA. Potential options for preservation of fertility in women. N Engl J Med. 2005;353:64-73.
4. Federatie Medisch Specialisten. Borstkanker; Zwangerschap en borstkanker. 
5. Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M, et al. Interrupting endocrine therapy to attempt pregnancy after breast cancer. N Engl J Med. 2023;388:1645-56.
6. Azim HA Jr, Niman SM, Partridge AH, et al. Fertility preservation and assisted reproduction in patients with breast cancer interrupting adjuvant endocrine therapy to attempt pregnancy. J Clin Oncol. 2024 May 29:JCO2302292.