MDL-arts prof. dr. Wouter Nagengast (UMC Groningen) is recent benoemd tot hoogleraar Moleculaire Beeldvorming en Innovatieve Endoscopie. De leerstoel is een combinatie van zijn farmaceutische achtergrond, zijn kennis over labeling van antilichamen en zijn belangstelling voor translationeel onderzoek en innovatie. “Ik ben MDL-arts, maar werk heel bewust samen met andere disciplines.”
Moleculaire beeldvorming is het in beeld brengen van fysiologische processen in het lichaam. Nagengast hoopt dat ook met endoscopie te kunnen doen. “Maar het gaat niet alleen om moleculaire beeldvorming. Ik ben een interventie-endoscopist die allerlei endoscopische resectietechnieken hanteert, zoals ESD en EID. Daarbij pas ik ook innovatieve procedures toe bij patiënten en introduceer ik moleculaire beeldvorming voor diagnostiek en follow-up. Via landelijke studies willen we nieuwe technieken evalueren.”
Veel technieken geleerd
Nagengast heeft farmacie gestudeerd, na te zijn uitgeloot voor geneeskunde. Zijn afstuderen was bij de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het UMCG, en ook aan de Washington University in St. Louis in de VS. Daar werkte een hoogleraar die expert was in radioactiviteitslabelingen, van wie Nagengast veel technieken heeft geleerd zoals radioactieve labeling van antilichamen. “Ik kwam daar in contact met veel geneeskundestudenten waardoor mijn enthousiasme voor die studierichting weer bovenkwam. Juist op dat moment startte de zijinstroom voor geneeskunde in Leiden en Groningen. Ik koos voor Groningen. De zijinstroom was een verkort programma van anderhalf jaar plus 2 jaar coschappen. Vanwege de wetenschappelijke kennis en ervaring die ik toen al had opgedaan, ben ik tegelijk gestart met mijn promotieonderzoek. Dat deed ik bij prof. Liesbeth de Vries, hoofd medische oncologie van het UMCG. Bij nucleaire geneeskunde en medische oncologie onderzocht ik het gebruik van radioactief gelabelde antilichamen voor beeldvorming, onder andere het visualiseren van radioactief bevacizumab.”
Ook voor MDL gekozen
In zijn promotieonderzoek kon Nagengast zijn farmaceutische kennis toepassen. Hij maakte zelf antilichamen radioactief en gebruikte die na goedkeuring door de apotheker nog diezelfde dag bij patiënten. Ook de analyses daarna deed hij zelf. “Zo is mijn belangstelling voor translationeel onderzoek verder aangewakkerd. Na mijn promotietraject ging ik daarmee door. Intussen dacht ik na over wat ik wilde gaan doen. Mijn vader was MDL-arts, in het Radboud in Nijmegen. Ik vond aanvankelijk dat ik iets anders moest doen, maar koos uiteindelijk toch ook voor MDL. Mijn interesse lag voornamelijk bij de oncologie.”
Met een chirurg in het UMCG en met de Technische Universiteit van München is Nagengast een onderzoeksgroep gestart, met tevens de al betrokken afdelingen in het UMCG. Doel was om antilichamen niet te labelen met radioactiviteit, maar met fluorescentie. Maar er was nog geen detectieapparatuur. “Daarom zijn we in München zelf apparaten gaan ontwikkelen en bouwen. Ruim 10 jaar geleden waren we de eersten in de wereld die fluorescentie gebruikten bij patiënten, onder andere om tumorcellen in real time op te sporen. Nadien hebben we dat steeds verder uitgebouwd. Dat is nu mijn onderzoekslijn: ziekteprocessen afbeelden, met name met fluorescentie, en beter begrijpen hoe bepaalde geneesmiddelen voor MDL-ziekten zich verspreiden in het lichaam.”
Verspreiding van medicatie
Nagengast noemt onder andere het bestuderen van de verspreiding van medicatie, met name doelgerichte middelen, veelbelovend. Want die doelgerichtheid is nu erg beperkt, weet hij: “Slechts 5% van het geneesmiddel komt op de plek waar het z’n werk moet doen. Feitelijk weten we niet goed aan welke cellen een geneesmiddel bindt. Farmaceuten hebben geen technieken om dat zichtbaar te maken tijdens de ontwikkeling van een geneesmiddel. Recent hebben wij een studie gepubliceerd over analyse van de verspreiding van fluorescent gelabeld vedolizumab dat wordt gebruikt tegen IBD.”1 Die studie laat zien dat fluorescente moleculaire beeldvorming geschikt is om de lokale distributie te bestuderen van medicatie in doelweefsel. Ook kunnen doelcellen voor het geneesmiddel worden geïdentificeerd, wat nieuwe inzichten geeft in de inzet van doelgerichte middelen tegen IBD. “We hebben geanalyseerd waar het fluorescente vedolizumab terechtkomt, aan welke cellen het bindt en of de dosis ervan voldoende is. Volgens de fabrikant blokkeert het middel het transport van T-cellen naar de ontsteking. Maar wij vonden dat vedolizumab wel in de ontsteking komt en daar specifiek bindt aan immuuncellen, met name macrofagen, eosinofielen en plasmacellen. De werking van het middel is dus waarschijnlijk anders of breder dan wat de fabrikant suggereert. Dat is een belangrijke vinding, want dit soort middelen hebben vaak een effectiviteit van slechts zo’n 30%.”
Uitdaging
Het onderzoek van Nagengast is een combinatie van innovatie en zijn kennis vanuit de farmacie. En het onderzoek beperkt zich niet tot de MDL: doelgerichte medicatie wordt ook gebruikt bij onder andere reuma en psoriasis. Ook bij die aandoeningen doet Nagengast imaging studies. “Ik ben weliswaar MDL-arts, maar ik wil mijn leerstoel niet daartoe beperken. Ik werk heel bewust samen met andere disciplines, zoals oogartsen en neurochirurgen.”
Binnen de MDL is nog de uitdaging om middelen te vinden die commercieel interessant zijn. Dat geldt volgens Nagengast ook voor de scopen: “Die hebben we tot nu toe allemaal zelf ontwikkeld. We hopen dat een grote fabrikant dat verder op zich wil nemen, waarbij andere technieken zoals kunstmatige intelligentie een grotere rol krijgen. We hebben AI reeds ingezet voor de beoordeling van fluorescentiebeelden. Maar wat de toekomstige technieken ook worden, het belangrijkste is dat ze de patiënt helpen. En voor de MDL-arts moet een techniek makkelijk toepasbaar zijn. Als we een fluorescerend middel hebben dat de patiënt kan slikken en een scoop met een aan-uitknopje, dan is dat makkelijk te introduceren. Voor nu heeft onze techniek zich op verschillende domeinen bewezen, dus ik hoop dat we volgende stappen kunnen gaan zetten.”
Barrettslokdarm
Als voorbeeld noemt Nagengast diagnostisch onderzoek naar barrettslokdarm. Meestal gebeurt dat met wit licht, maar ook voor een getrainde MDL-arts is het lastig om die afwijking te vinden. “Wij hebben een techniek ontwikkeld met een fluorescerend antilichaam tegen VEGFA, de ‘vascular endothelial growth factor’. Het antilichaam kan op het weefsel worden gesprayd of de patiënt kan het drinken. Daarna lichten de laesies op. Deze techniek vindt ongeveer 30% meer afwijkingen dan wanneer de MDL-arts kijkt met wit licht.”
De techniek is een combinatie van endoscopische beeldvorming met wit licht en met fluorescentie. Die combinatie maakt het makkelijker om laesies te detecteren. Enkele jaren geleden is daarover een fase I-studie gepubliceerd.2 “In een recente fase II-studie hebben we laten zien dat dit werkt. De publicatie daarover is onlangs ingediend”, aldus Nagengast, “maar de techniek is niet meteen toepasbaar in de kliniek. Het kost onder andere tijd om endoscopen ervoor aan te passen. Ook moeten we nog aantonen dat het echt klinische meerwaarde heeft.”
Referenties:
- Gabriëls RY, Van der Waaij AM, Linssen MD, et al. Fluorescently labelled vedolizumab to visualise drug distribution and mucosal target cells in inflammatory bowel disease. Gut. 2024;73:1454-63.
- Nagengast WB, Hartmans E, Garcia-Allende PB, et al. Near-infrared fluorescence molecular endoscopy detects dysplastic oesophageal lesions using topical and systemic tracer of vascular endothelial growth factor A. Gut. 2019;68:7-10.