Het internationale consortium van academische en industriële experts op het gebied van kankeronderzoek PERSIST-SEQ heeft van het Europese Innovative Medicines Initiative (IMI) zeven miljoen euro ontvangen. Hiermee gaat het samen met het bedrijfsleven – dat een even grote financiële bijdrage levert – onderzoeken waarom kanker na behandeling vaak alsnog terugkomt en dan resistent is voor de behandeling die in eerste instantie wel aansloeg.
Het Oncode Institute was direct geïnteresseerd toen het IMI bekendmaakte financiering beschikbaar te willen stellen voor oncologisch onderzoek waarin wetenschappers en bedrijfsleven samenwerken. Alexander van Oudenaarden (directeur van het Hubrecht Instituut, hoogleraar quantative biology of gene regulation aan de Universiteit van Utrecht en principal investigator bij het Oncode Institute) vertelt: “Het Oncode Institute vroeg mij om een onderzoeksvoorstel voor single-cell sequencing in te brengen. De strategie van het IMI was interessant. Als eerste stap mochten we een consortium van academici samenstellen en een voorstel indienen. En toen we op basis daarvan door mochten naar de tweede fase, was de vervolgvraag of we samen met de industrie een vervolgvoorstel wilden schrijven. Bij de farmaceutische industrie bestaat vanzelfsprekend heel veel belangstelling voor de vraag waarom een kankerpatiënt na een eerdere succesvolle behandeling bij terugkeer van de kanker resistent wordt voor hetzelfde geneesmiddel, dus dit leidde tot samenwerking met AstraZeneca, Merck, Bayer en een aantal kleinere farmaceutische en biotechnologische bedrijven.”
Therapieresistentie begrijpen
Zo kwam dus het internationale consortium PERSIST-SEQ tot stand, dat wordt geleid door het Oncode Institute en AstraZeneca. “Heel interessant en nieuw”, zegt Van Oudenaarden, “ik kende deze vorm van grants niet. Gesprekken met de farmaceutische bedrijven leerde mij snel dat wij op dezelfde golflengte zitten. De samenwerking geeft mij ook een kans om te leren, gelet op hun enorme expertise in de ontwikkeling van geneesmiddelen en hun beschikking over middelen die nog niet zijn goedgekeurd voor markttoelating. We willen allebei heel graag weten waarom een tumor bij een eerste behandeling wel dood gaat, maar vervolgens terugkomt en dan resistent is.”
Therapieresistentie is een van de belangrijkste doodsoorzaken bij kanker. Het laat zich moeilijk klinisch voorspellen, voorkomen of behandelen. Ook na jaren onderzoek is nog niet vastgesteld hoe het op celniveau ontstaat. De onderzoekers hopen hier nu met behulp van twee technologieën een doorbraak in te kunnen bewerkstelligen: single-cell sequencing en organoïden technologie. “Met die combinatie gaan we aan de slag”, vertelt Van Oudenaarden. “Single-cell sequencing stelt ons in staat om voor individuele cellen genetische informatie in kaart te brengen. En door deze werkwijze te combineren met organoïden, kunnen we dit doen op een mini-orgaan of een mini-tumor gekweekt uit het weefsel van een patiënt.”
Ambitie
De ambitie is om in de komende vijf jaar op deze manier het genetisch patroon van vijf miljoen individuele kankercellen in kaart te brengen. De data die dit oplevert, moeten vervolgens leiden tot de ontwikkeling van nieuwe kankerbehandelingen waarmee therapieresistentie kan worden voorkomen. “Misschien zijn die cellen die we in kaart brengen wel gevoelig voor andere moleculen dan nu worden gebruikt om ze te doden en kunnen we dat beïnvloeden”, filosofeert Van Oudenaarden. “Het mooiste zou natuurlijk zijn als we dat kunnen doen met geneesmiddelen die nu al bestaan.”
Milestones
Stichting Lygature is in het onderzoek verantwoordelijk voor het programmamanagement en de communicatie. “De kick-off heeft net plaatsgevonden”, zegt Van Oudenaarden. “Lygature doet het consortiummanagement voor ons en bewaakt de deadlines voor de milestones die we moeten halen. Het ontwikkelen van de protocollen om de cellen los te weken en te sequencen bijvoorbeeld, en de ontwikkeling van spatial transcriptomics. Als je cellen hebt losgeweekt, weet je niet meer waar ze zaten. Met spatial transcriptomics is een techniek beschikbaar gekomen om dit wel in kaart te kunnen brengen. We hebben ook voorstellen om nieuwe technologieën te ontwikkelen, bijvoorbeeld om te bewerkstelligen dat cellen die naast elkaar zitten niet op agressieve wijze worden losgeweekt, zodat het mogelijk wordt om ze als paar te sequencen. Dat geeft ons de gelegenheid om in beeld te brengen welke cellen graag naast elkaar zitten en welke niet.”
Over de vraag wat mogelijk wordt als dit lukt, kunnen de onderzoekers nu nog slechts speculeren. “Wel nemen aan dat communicatie tussen cellen belangrijk is voor het resistentiemechanisme”, zegt Van Oudenaarden. “En we gokken er dus op dat we daarop invloed kunnen uitoefenen. Maar het antwoord op die vraag is pas verderop in het traject aan de orde.”
Fundamentele vraag
De vraag hoe ver de medische wetenschap op dit moment af staat van de vraag waarom kankercellen bij terugkeer resistent worden, kan Van Oudenaarden moeilijk beantwoorden. “Ik ben een tot stamcelbioloog omgeschoolde natuurkundige”, zegt hij, “geen oncoloog. Maar ik begrijp dat het nog vrij onbegrepen materie is. In ieder geval wordt dit bij longkanker, borstkanker en darmkanker – de drie kankertypen waarop wij ons in ons onderzoek richten – op celniveau nog onbekend is.”
In ieder geval heeft Van Oudenaarden goede hoop dat het onderzoek invloed op de klinische praktijk gaat hebben. “Het is nog te vroeg om dit met zekerheid te kunnen zeggen”, zegt hij, “maar het is nadrukkelijk ons doel. Het resistentiemechanisme van kankercellen begrijpen is echt een fundamentele vraag. Het ultieme succes zou natuurlijk zijn dat we één universele oplossing vinden voor alle kankertypen. Maar dat lijkt me buitengewoon onwaarschijnlijk, het resistentiemechanisme kan zelfs van patiënt tot patiënt anders zijn.”
Van Oudenaarden schat in dat – gelet op het fundamentele karakter van de onderzoeksvraag – de onderzoeksgroep waaraan hij leiding geeft niet de enige in de wereld zal zijn die zich over deze materie buigt. “Maar deze opzet, zo grootschalig en in samenwerking tussen wetenschappers en farmaceutische industrie, is echt uniek”, zegt hij.
PERSIST-SEQ
PERSIST-SEQ is een publiek-private samenwerking tussen universiteiten, kleine en middelgrote biotechnologiebedrijven en grote internationale farmaceutische bedrijven. Het onderzoek dat inzicht moet gaan bieden in de vraag waarom kankercellen die in eerste instantie succesvol met geneesmiddelen zijn behandeld in tweede instantie resistent zijn voor dezelfde middelen, heeft een looptijd van vijf jaar. Met de grant die het internationale onderzoekconsortium PERSIST-SEQ hiervoor heeft ontvangen, is een bedrag van 14 miljoen euro gemoeid. De Europese Unie betaalt daarvan de helft via het Innovative Medicines Initiative, de participerende farmaceutische bedrijven betalen de andere helft. Naast Nederland zijn ook het Verenigd Koninkrijk, Italië en Spanje bij het consortium betrokken.
Website: persist-seq.org. De ontwikkelingen van PERSIST-SEQ zijn ook te volgen via Twitter: @PersistSeq.