Op weg naar mRNA-therapie en fotodynamische therapie voor de behandeling van ovariumcarcinoom

Delen via:

Epitheliaal ovariumcarcinoom is de meest dodelijke gynaecologische maligniteit in Nederland. Het is een sluipmoordenaar omdat het pas in een laat stadium klachten geeft. Derhalve is het in de meeste gevallen reeds in een vergevorderd stadium dat de diagnose wordt gesteld. De behandeling bestaat in dat geval uit debulking chirurgie en adjuvante chemotherapie. Ondanks deze behandeling is de mediane overleving bij een hoogstadium ovariumcarcinoom slechts 2,5 jaar en de vijfjaarsoverleving bedraagt 20-60%. Dit is in de afgelopen decennia nauwelijks toegenomen. In mijn proefschrift Novel Strategies for the Targeted Treatment of Ovarian Cancer ben ik op zoek gegaan naar nieuwe invalshoeken voor de behandeling van het ovariumcarcinoom.

Fotocredit: Theo Hafmans Fotografie

In het eerste deel van mijn proefschrift heb ik me gericht op het ontwikkelen van een effectief drug delivery system voor de afgifte van oligonucleotiden, in het bijzonder mRNA. De cellulaire opname van deze moleculen is namelijk zeer beperkt. Tevens is mRNA zeer instabiel en wordt het snel afgebroken. Daarom moet het beschermd worden. Hiervoor heb ik gebruikgemaakt van celpenetrerende peptiden (CPP’s). Dit zijn peptiden die in staat zijn om moleculen over het celmembraan in de cel te brengen. Hiervoor worden ze covalent gekoppeld of ze worden – zoals in mijn onderzoek – verpakt in nanodeeltjes middels elektrostatische interactie.

PepFect14 nanoparticles

De opname van verschillende CPP’s heb ik in 3D-tumormodellen getest. Tevens heb ik onderzocht hoe CPP’s opgenomen werden in primair tumorweefsel dat met behoud van morfologie in het lab tot zeven dagen lang gekweekt werd. Uiteindelijk bleek het CPP PepFect14, een cationisch CPP met stearinezuur vetstaart, het meest effectief in de transfectie van mRNA. In een in-vitrokweek liet een commerciële lipidenformulatie efficiëntere transfectie zien. Echter, naarmate een complexer model werd gebruikt – 3D-tumorkweek, primaire tumorkweek, of invivomuismodellen, lieten de PepFect14 nanoparticles betere mRNA-transfectie zien ten opzichte van de standaard lipidenformulatie.

Fotodynamische therapie

In het tweede deel van mijn proefschrift heb ik me gericht op fotodynamische therapie. Hierbij worden lichtgevoelige moleculen op de tumor aangebracht en door een nabij-infrarood licht beschenen. Daardoor ontstaan zuurstofradicalen, wat resulteert in necrose of apoptose van de maligne cellen. Aangezien ovariumcarcinoom in veel gevallen niet metastaseert tot buiten de buikholte, zou het theoretisch mogelijk zijn om tijdens debulking chirurgie fotodynamische therapie toe te passen. Echter, gezien de aspecifieke binding van de huidige fototoxische moleculen kan dit tot forse nevenschade leiden. Met dit project wilde ik daarom de binding van het fototoxische molecuul IRDye 700DX specifieker en effectiever maken.

Hoogste celdood

Initieel is IRDye 700DX hiervoor gekoppeld aan een single-domain antibody (sdAb) tegen de epidermale groeifactorreceptor. Deze receptor wordt vaak tot overexpressie gebracht in ovariumcarcinoom. Zoals verwacht liet dit efficiënte binding zien. De complexen bleven echter gesitueerd aan het celmembraan. Derhalve werd ook een CPP aan het construct gekoppeld. Dit resulteerde in een hogere opname ten opzichte van de constructen zonder gekoppeld CPP. Tot onze verbazing leidde de hogere opname echter niet tot hogere effectiviteit en lieten de sdAB-IRDye 700DX de hoogste celdood zien in vitro.

DARPin-IRDye 700DX-constructen

Als laatste heb ik IRDye 700DX gekoppeld aan een designed ankyrin repeat protein (DARPin) dat bindt aan het epitheliale celadhesiemolecuul (EpCAM). Evenals antilichamen zijn DARPins zeer specifiek en hebben een hoge bindingsaffiniteit tegen geselecteerde epitopen, maar zijn ze ongeveer vele malen kleiner dan antilichamen. Ik liet zien dat deze DARPin-IRDye 700DX-constructen efficiënt en zeer specifiek binden aan EpCAM-expresserende ovariumcarcinoomcellen. Dit is aangetoond in zowel in-vitro- als in-vivostudies en tevens in primair tumorweefsel.

De Promotie

Dirk van den Brand promoveerde op 31 mei 2021 aan de Radboud Universiteit Nijmegen. Zijn proefschrift getiteld Novel Strategies for the Targeted Treatment of Ovarian Cancer kwam tot stand onder begeleiding van prof. dr. Roland Brock, prof. dr. Leon Massuger en dr. Wouter Verdurmen. Dirk is in opleiding tot gynaecoloog aan het Radboudumc en momenteel werkzaam in het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis te Nijmegen.

Pembrolizumab plus mFOLFOX7 of FOLFIRI bij MSS/MMR-proficiënt mCRC

okt 2024 | Immuuntherapie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Pembrolizumab plus mFOLFOX7 of FOLFIRI bij MSS/MMR-proficiënt mCRC

Met nieuwe leidraad multimorbiditeit op weg naar toekomstbestendige zorg

okt 2024

Lees meer over Met nieuwe leidraad multimorbiditeit op weg naar toekomstbestendige zorg

HE4 goede voorspeller van aard tumor bij patiënten met een ovariumtumor

okt 2024 | Gynaecologische oncologie

Lees meer over HE4 goede voorspeller van aard tumor bij patiënten met een ovariumtumor

Trends radiotherapie bij niet-gemetastaseerde borstkanker

okt 2024 | Borstkanker, Radiotherapie

Lees meer over Trends radiotherapie bij niet-gemetastaseerde borstkanker

Cabozantinib, nivolumab plus CBM588 bij gemetastaseerd niercelcarcinoom

okt 2024 | Immuuntherapie, Uro-oncologie

Lees meer over Cabozantinib, nivolumab plus CBM588 bij gemetastaseerd niercelcarcinoom

Leefstijl bij kanker leeft onder patiënten, maar wordt niet altijd besproken

okt 2024

Lees meer over Leefstijl bij kanker leeft onder patiënten, maar wordt niet altijd besproken

Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

1 okt 2024 om 12:00 | Lymfoom

Lees meer over Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

10 sep 2024 om 20:00

Lees meer over Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

1 jul 2024

Lees meer over Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Prostaatkanker nu en in de toekomst

25 jan 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Prostaatkanker nu en in de toekomst

Niet-melanoom huidkanker in de regio

31 aug 2023 | Dermato-oncologie, Radiotherapie

Lees meer over Niet-melanoom huidkanker in de regio

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Borstkanker; een update op alle vlakken

9 mei 2023 om 20:00 | Borstkanker, Neuro-oncologie

Lees meer over Borstkanker; een update op alle vlakken

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Lees meer over Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

Lees meer over Immuno-oncologie module 3: Verpleegkundige casuïstiek

ASCO Direct™ GU 2025

vrijdag 14 feb 2025 t/m zaterdag 15 feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over ASCO Direct™ GU 2025

Nieuwe analyse (neo)adjuvant pembrolizumab bevestigt eerdere bevindingen

dec 2021 | Borstkanker, Immuuntherapie

Lees meer over Nieuwe analyse (neo)adjuvant pembrolizumab bevestigt eerdere bevindingen

Moleculaire diagnostiek zinvol bij gemetastaseerd mammacarcinoom

dec 2021 | Borstkanker

Lees meer over Moleculaire diagnostiek zinvol bij gemetastaseerd mammacarcinoom

Wereldwijd cardio-oncologieregister biedt basis voor internationale samenwerking

nov 2021 | Borstkanker, Immuuntherapie, Vaatlijden

Lees meer over Wereldwijd cardio-oncologieregister biedt basis voor internationale samenwerking

Opregulatie van kankergerelateerde pathways bij hartfalen met ijzertekort

nov 2021 | Hartfalen

Lees meer over Opregulatie van kankergerelateerde pathways bij hartfalen met ijzertekort

EAU 2021 Highlight Video’s Prostaatkanker

okt 2021 | Radiotherapie, Uro-oncologie

Lees meer over EAU 2021 Highlight Video’s Prostaatkanker

EUS-geleid biopt voorafgaand aan resectie van pancreascarcinoom

okt 2021 | Endoscopie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over EUS-geleid biopt voorafgaand aan resectie van pancreascarcinoom

Minder peritoneale metastasering van maagkanker door CTGF-remming

okt 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Minder peritoneale metastasering van maagkanker door CTGF-remming

Betere prognose dankzij surveillance voor pancreaskanker bij CDKN2A-mutatiedragers

okt 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Betere prognose dankzij surveillance voor pancreaskanker bij CDKN2A-mutatiedragers

Mohs-chirurgie of conservatieve chirurgie bij non-melanomen in het gelaat?

okt 2021 | Chirurgie, Dermato-oncologie

Lees meer over Mohs-chirurgie of conservatieve chirurgie bij non-melanomen in het gelaat?

Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk

feb 2024 | Longoncologie

Lees meer over Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk

Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

dec 2023 | Uro-oncologie

Lees meer over Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

Podcast pancreascarcinoom

dec 2022 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Podcast pancreascarcinoom

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

MedNet Oncologie 2024-05

okt 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-05

MedNet Oncologie special Colorectaal carcinoom

sep 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Colorectaal carcinoom

MedNet Oncologie 2024-04

aug 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-04

MedNet Oncologie special Borstkanker 2024

jul 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Borstkanker 2024

MedNet Oncologie special Longkanker 2024

jun 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2024

MedNet Oncologie 2024-03

jun 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-03

MedNet Oncologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-02

MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2024

mrt 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Uro-Oncologie 2024

MedNet Oncologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-01