De belofte van organoïden is enorm. Hoogleraar heelkunde prof. dr. Richard van Hillegersberg bereidt nu onderzoek voor om bij patiënten met maag- en slokdarmkanker op basis van organoïden te kunnen voorspellen of zij wel of niet effect zullen hebben van de neoadjuvante behandeling die nu de standaard is. Als dit succesvol uitpakt, ligt de weg naar een veel meer individuele behandeling open.
Sinds Hans Clevers in 2009 in het Hubrecht Instituut in Utrecht de eerste organoïde produceerde, is de belangstelling voor organoïden wereldwijd enorm gegroeid. “Nederland speelt nog steeds een vooraanstaande rol in het onderzoek hiernaar”, vertelt Van Hillegersberg. “Maar er is bijna geen land meer in de westerse wereld dat geen laboratorium heeft dat aan de ontwikkeling van organoïden werkt. Een rechtstreeks gevolg van het feit dat fellows uit allerlei landen bij Hans ervaring hebben opgedaan. Er zijn ook internationale connecties, zoals wij in Utrecht die hebben met het laboratorium in Australië.”
Van Hillegersberg richt zich in zijn onderzoek naar de toepassing van organoïden specifiek op patiënten met kanker van de slokdarm of maag. “Beslist wel twee verschillende ziekten natuurlijk”, zegt hij. “Maar deze patiënten worden doorgaans door hetzelfde team behandeld, wat zeker deels ook wordt verklaard door het feit dat zich tumoren kunnen voordoen in het overgangsgebied tussen slokdarm en maag. Bovendien gaat het in beide gevallen om patiënten die dezelfde standaard neoadjuvante voorbehandeling krijgen van chemotherapie of een combinatie van chemo- en radiotherapie, waarna resectie volgt.”
Meer patiëntspecifiek
Het grote probleem met die standaard neoadjuvante voorbehandeling is dat die zeer belastend is voor de patiënt maar lang niet altijd succesvol. “De tumoren zijn biologisch zo divers”, vertelt Van Hillegersberg. “20% reageert er dermate positief op dat vervolgens nauwelijks nog tumorweefsel te detecteren is en dus wellicht opereren in een aantal gevallen niet meer nodig is. Daar tegenover staat 20% die helemaal geen effect heeft van de neoadjuvante behandeling, en dus alleen maar de nadelen ondervindt van de bijwerkingen ervan. En daar tussenin zit de grote groep van 60% die er ten dele effect van heeft. Maar die is door de neoadjuvante behandeling wel in een slechtere conditie op het moment van operatie. Wellicht zou die groep veel beter geholpen zijn met een targeted treatment. Kortom, de behandeling zou veel meer patiëntspecifiek moeten zijn.”
ORGANOIDS-trial
Om deze reden treft Van Hillegersberg nu de voorbereidingen voor wat de ORGANOIDS-trial moet gaan worden. Hij legt uit: “De laatste vier jaar hebben we werk gemaakt van het verzamelen van weefsel van patiënten met slokdarm- en maagkanker, in de hoop dat we – door daarvan organoïden te kweken – tot gerichte voorspelling kunnen komen over de vraag wie van hen wel en niet effect zal ondervinden van die standaard neoadjuvante behandeling. We hebben eerder al geprobeerd deze patiënten in genetische groepen te verdelen, maar dat werkt bij deze twee kankertypen niet omdat deze tumoren enorm heterogeen zijn in hun genetische afwijkingen. Sequencing biedt evenmin de gewenste informatie en liquid biopsie is veel te weinig specifiek. Dat is bij deze kankertypen meer geschikt om de tumorreactie op de behandeling te monitoren.”
Veelbelovend
Het bovenstaande klinkt een beetje of onderzoek op basis van organoïden een last resort is om voorspellende informatie te krijgen over de succeskans van de neoadjuvante behandeling bij slokdarm- of maagkanker. “Op basis van de huidige stand van de wetenschap is dat ook wel zo”, erkent Van Hillegersberg. “Tegelijkertijd weten we uit onderzoek op het gebied van colorectale en hoofd-halskanker dat organoïden enorm veelbelovend zijn. Onderzoeken daarmee in het laboratorium van Hans Clevers laten een heel mooie correlatie zien tussen hoe de tumor in de kliniek en in het laboratorium reageert.”
De eerste stap die moest worden gezet, was op gestandaardiseerde manier produceren van organoïden. “Dat is nu na vier jaar tot op zekere hoogte gelukt”, vertelt Van Hillegersberg. “We kunnen ze met 60% zekerheid produceren. Alleen hebben ze vervolgens wel drie weken de tijd nodig om ze te laten groeien, en zo lang wil je een patiënt na de diagnose niet laten wachten met het begin van de behandeling. Daarom is het zo waardevol dat we gebruik kunnen maken van de vooraanstaande positie van het Hubrecht Instituut op dit gebied, want dat krijgt als eerste de beschikking over een nieuw apparaat dat die groeitijd verkort tot een week. We zetten nu dus in op toepassing daarvan.”
Vervolgstap
Tests met organoïden die zijn geproduceerd op basis van weefsel van tien patiënten laten een veelbelovend resultaat zien. “Maar dat patiëntaantal is natuurlijk heel gering”, zegt Van Hillegersberg. “Vandaar dat we nu de volgende stap willen zetten, naar een onderzoek op grotere schaal. We schatten in dat we zo’n 80 patiënten moeten includeren in een onderzoek om tot een goede verdeling te komen over de patiënten die veel, geen of deels effect hebben van de neoadjuvante behandeling. Het onderzoek moet nog worden opgezet en de financiering ervoor, bijvoorbeeld via het fonds van KWF Kankerbestrijding, moet nog worden geregeld. Als we ervan uitgaan dat we één patiënt per week kunnen includeren, moeten we binnen twee jaar aan het vereiste patiëntaantal kunnen komen. We zijn dus zo drie jaar verder voordat dit onderzoek tot gevolgen voor de klinische praktijk kan leiden.”
Tergend langzaam, vindt Van Hillegersberg zelf. Zeker met in het achterhoofd de wetenschap dat patiënten al vaak naar de mogelijkheid van organoïden vragen, want internet staat er vol van. “en ik begrijp die vraag ook zo goed”, zegt hij, “want we geven deze mensen nu drie maanden een zware neoadjuvante behandeling zonder dat we weten of ze daar wat aan hebben. We worden nu ook geconfronteerd met mensen die écht geen chemotherapie willen, omdat de toxiciteit ertoe kan leiden dat ze niet meer kunnen eten en drinken, of het hand/voetsyndroom krijgen. In sommige gevallen stellen we dan voor alleen te opereren, in de wetenschap natuurlijk dat dit heel erg second best is.”
Hooggespannen verwachtingen
De verwachtingen rond organoïden zijn hooggespannen. Té hooggespannen? Van Hillegersberg: “Nou, gezien het succes dat ermee geboekt wordt, begrijp ik het heel goed. Kijk bijvoorbeeld naar cystische fibrose, waar het al wordt toegepast in de klinische praktijk. Maar ik denk dat het op termijn in principe ook voor alle vormen van kanker toepasbaar moet kunnen zijn.”
Wel wordt soms onderschat hoe moeilijk het is om tot succes te komen, stelt Van Hillegersberg. “Een organoïd moet wel representatief zijn voor de tumor”, zegt hij. “Je moet kunnen valideren dat je het correcte stukje weefsel laat groeien. Wat dat betreft is dat nieuwe apparaat dat het Hubrecht Instituut nu tot zijn beschikking heeft heel belangrijk, want daarmee kunnen we volstaan met minder cellen om tot een bruikbaar organoïd te komen en het stelt ons bovendien in staat om veel meer gestandaardiseerd te kweken. Als we van hieruit de lijn doortrekken naar wat dit op termijn kan gaan betekenen voor de behandeling van kanker, zullen de gevolgen echt heel groot zijn. Het betekent dat we echt de stap kunnen zetten naar geïndividualiseerde behandeling. Minder toxiciteit dus. En in een aantal gevallen ook een kortere behandeling. Enerzijds omdat we de neoadjuvante behandeling niet meer zullen aanbieden aan patiënten bij wie we kunnen aantonen dat dit geen effect heeft. Anderzijds dat het bij een groep patiënten wellicht niet meer nodig zal zijn te opereren, omdat die behandeling juist al zoveel effect heeft. Echt revolutionair.”
Biobank opzetten
Maar zover is het dus nog lang niet, zegt Van Hillegersberg er direct bij. Veel onderzoek is nog nodig. En op dit moment is de farmaceutische industrie ook nog niet betrokken. “Belangstelling van die zijde is er zeker”, zegt Van Hillegersberg. “Kunnen werken met organoïden zou immers betekenen dat ze trials kan doen zonder daarvoor grote groepen patiënten nodig te hebben. Maar dat is echt een vervolgstap. De eerste stap nu is het opzetten van een biobank. Daar zijn we nu mee bezig en daar zitten aardig wat logistieke uitdagingen aan. In de Utrechtse regio zijn wij het ziekenhuis dat de patiënten met maag- en slokdarmkanker behandelt, maar de diagnose wordt ook in omliggende ziekenhuizen gesteld. Ook die moeten dus in staat zijn een biopt af te nemen en in te vriezen. We zitten echt nog in de experimentele fase.”