Op 8 september 2023 spreekt een uiterst ervaren onderzoeker op het gebied van de ziekte van Parkinson zijn afscheidsrede uit. Prof. dr. J.J. (Bob) van Hilten kijkt met warm enthousiasme achterom naar zijn onderzoek rond vooral het meten van de symptomen van Parkinson. Hij blikt tevens vooruit, want met een echt afscheid lijkt het zo’n vaart niet te gaan lopen. Het onderzoek wordt er ondertussen niet eenvoudiger op: “Je zou moeten spreken van ‘de ziekten’ van Parkinson”.
Is het juist om te zeggen dat uw aandacht binnen de parkinsonzorg vooral is uitgegaan naar de niet-motorische symptomen?
“Het gaat wat verder dan dat. Mijn onderzoekslijn in Parkinson is altijd primair gericht geweest op het meten van de ziekte, zowel met vragenlijsten als met wearables. Mijn proefschrift uit 1993 ging over het meten van de motoriek bij Parkinson; ik was misschien wel een van de eersten die daarbij wearables gebruikte. Dat had ik afgekeken van chronobiologen, die een soort horloge gebruikten om activiteit en daarmee circadiane ritmes te meten. Mijn onderzoek gaf een inkijkje in de mate waarin een parkinsonpatiënt actief was – natuurlijk zonder te weten wat er schuilging achter die bewegingen. Het was maar een accelerometer, bij lange na niet zo verfijnd als de tegenwoordige Google Watch.”
Hoe kwam u via dat onderzoek uit bij parkinsonschalen?
“Om een nieuwe meettechniek te valideren, lag het voor de hand deze te vergelijken met de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), die er destijds al was. Toen ik die schaal ging analyseren, begon ik me te storen aan de kwaliteit. Ik beschikte niet over het artikel dat aan de basis lag van de UPDRS en heb toen de editor van het tijdschrift Movement Disorders gevraagd het mij te sturen. De editor was professor David Marsden, een grootheid op het gebied van bewegingsstoornissen. Hij was allervriendelijkst en stuurde mij het gevraagde artikel. Ik ben er wat kritische aantekeningen bij gaan maken die ik indiende bij het tijdschrift. Ik kreeg geen enkele reactie, maar hoorde op een bepaald moment dat het was gepubliceerd1, zonder wijzigingen!”
Welk effect had uw artikel?
“Het schudde een aantal andere collega’s wakker en genereerde zogezegd een club van kritische neurologen. Die is zich toen meer in schalen gaan verdiepen. Met de medisch besliskundige dr. Anne Stiggelbout heb ik toen eerst het SCOPA-onderzoek opgezet. Het werd steeds duidelijker dat Parkinson draait om zo veel meer dan motoriek. Wij zijn gaan kijken welke domeinen je kunt onderscheiden, welke instrumenten er zijn om elk domein in kaart te brengen, en in hoeverre die instrumenten verbetering behoeven.”
Welke belangrijke inzichten uit uw onderzoek zou u collega’s speciaal onder de aandacht willen brengen?
“Bij de parkinsonzorg ligt het accent nog steeds erg op de motoriek – die valt het meest in het oog. Maar heel veel andere symptomen zijn minstens even belangrijk. Op spreekuren ben ik vaak meer met niet-motorische dan motorische problematiek bezig. Deze kan de arts veel vertellen over de impact van Parkinson op het zenuwstelsel. Het idee dat Parkinson vooral huist in de substantia nigra, is verlaten. Het hele zenuwstelsel wordt aangetast, centraal en perifeer. Door een soort Parkinson-APK uit te voeren, ontstaat een klinische Parkinson-‘barcode’, die alle relevante domeinen van de ziekte goed in kaart brengt. Hierdoor krijg je als het ware een klinische proxy van hoe ernstig de parkinsonpathologie bij een patiënt gevestigd is. Zo leid ik artsen ook op. Ik doe veel triage voor diepe hersenstimulatie; dan wil je onder andere een indruk verkrijgen van de ziekte-ernst en progressie, en van de tijd die de patiënt nog profijt kan hebben van zo’n grote ingreep. Die ‘hellingshoek’ van de ziekteprogressie inschatten is ingewikkeld. Dat kan door te kijken naar symptomen die niet verbeteren op dopaminerge medicatie, zoals een balansstoornis, maar ook naar allerlei niet-motorische symptomen.”
Is hier in de dagelijkse klinische praktijk voldoende tijd en aandacht voor?
“Perifere collega’s moeten in weinig tijd een complexe patiënt of aandoening in beeld brengen. Dat is nogal een uitdaging. Gelukkig kun je dan hulptroepen inzetten zoals parkinsonverpleegkundigen, een geweldige toevoeging aan onze zorg. Zij kunnen veel informatie binnenhalen.”
Kunt u een voorbeeld geven hoe aandacht voor niet-motorische symptomen de behandeling ten goede kan komen?
“Veel van deze symptomen kwamen de arts vroeger niet eens ter ore, omdat bijvoorbeeld een impulscontrolestoornis niet gelinkt werd aan de medicatie. Pas in studies die bijwerkingenprofielen van nieuw te testen middelen goed in kaart brachten, kwam bijvoorbeeld ontremming door dopaminerge medicatie naar voren: koopgedrag, verhoogd libido, gokken, snoepen, maar ook dwangmatig een hobby uitvoeren. Zoiets kan een grote impact hebben. Als je dan te zeer bent gefocust op de motoriek, kun je in de verleiding komen om bijvoorbeeld een dopamineagonist op te hogen, terwijl je die eigenlijk moet verlagen of misschien wel staken. Niet-motorische verschijnselen kunnen het sturen met medicijnen sterk beïnvloeden. De patiënt kan slaperig zijn, of lichte hallucinaties hebben. Vaak zijn dat uitingen van zowel het ziekteproces als de medicijnen; de ene keer wat meer van het een, de andere keer van het ander. Ik leer artsen domeindenken. Bepaalde domeinen moeten veilig zijn voordat je met medicatie in een ander domein gaat werken.”
Al doende is ook duidelijk geworden hoezeer Parkinson een heterogene ziekte is.
“We hebben het over de ziekte van Parkinson, maar je zou moeten spreken van ‘ziekten’ van Parkinson.”
Welke subtypes zijn er dan zoal?
“Nadat er goede schalen waren ontwikkeld, konden we mensen in grootschalige cohortstudies gaan volgen. Ikzelf en vele anderen hebben gekeken of deze klinische data konden helpen soorten Parkinson te onderscheiden. Die wedstrijd hebben we helaas verloren. Een van de weinige inzichten die het heeft opgeleverd, is dat iemand die op jonge leeftijd Parkinson krijgt, een gunstiger beloop heeft dan iemand die de diagnose op hogere leeftijd krijgt. Het idee dat tremor duidt op een relatief gunstige vorm van de ziekte, is achterhaald. Een task force van de Movement Disorders Society concludeert in een position paper2 dat we het subtyperen op klinisch niveau moeten verlaten en meer op moleculair niveau moeten gaan zoeken, zoals in de oncologie. Die kant gaat de wedstrijd nu op.”
Bent u positief gestemd over de uitslag van deze wedstrijd?
“Ja, met kanttekeningen. Parkinson is een containerbegrip van ziekten met per patiënt verschillen op het niveau van factoren die zenuwcellen bedreigen in hun gezondheid. De energievoorziening in zenuwcellen kan disfunctioneren en bijdragen tot neuronale degeneratie. Celverlies kan ook primair worden gedreven door de een gestoorde ‘vuilnisdienst’ in zenuwcellen: het autofagie-lysosomale systeem. Er kan een al dan niet prominente rol bij celverlies zijn weggelegd voor de mate waarin iemand neigt tot neuronale inflammatie. Ga zo maar door. Er speelt bij de meeste mensen met Parkinson niet slechts één pathway, één oorzaak. Daarom win je de wedstrijd ook niet met één therapie. Het gaan waarschijnlijk cocktails worden, bepaald door de individuele moleculaire barcode.”
Therapie op maat, personalised medicine, ligt dus in het verschiet.
“Dat is al begonnen. Nu al worden neurologen benaderd door bedrijven die een experimenteel geneesmiddel hebben voor parkinsonpatiënten met een specifiek moleculair-genetisch kenmerk. In de zorg beschikken neurologen echter niet over deze informatie, omdat patiënten nog niet standaard moleculair geprofileerd worden. In onderzoek proberen we dit van de grond te krijgen, de gegevens van de ProPark-studie helpen hierbij. Van een groot aantal patiënten brengen we de moleculaire pathways in beeld en proberen we een barcode te maken. Het is een van de voorbeelden van cohorten die mensen klinisch, maar vooral ook op biologische parameters nauwkeurig willen typeren. Dan kunnen we vervolgens een verdiepingsslag bij de behandeling maken aan de hand van geneesmiddelstudies die zijn afgestemd op een of meer specifieke pathways. Dergelijke middelen komen er al. Er is een momentum aan het ontstaan.”
U maakt volstrekt niet de indruk binnenkort met pensioen te gaan.
“I’m retired but not tired, zoals professor Dick Swaab eens zou hebben gezegd. Ik zeg het hem na. Ik vind het ontzettend leuk om met mijn huidige onderzoek door te gaan – op voorwaarde dat men vindt dat ik niemand in de weg zit.”
Tot slot nog even terug naar de wearables. Die hebben een spectaculaire ontwikkeling doorgemaakt.
“Het is ongelooflijk hoeveel informatie je met watches en mobieltjes kunt binnenhalen. Daarvan maken we ook in ProPark dankbaar gebruik. Ik denk dat deze technologie steeds belangrijker gaat worden. Schalen zoals artsen die gebruiken zijn beperkte momentopnames met grote nadelen. Het verplaatsen van de wedstrijd naar thuis kan zowel voor de zorg als voor onderzoek heel veel winst betekenen.”
Bronnen:
- Hilten JJ van, Zwan AD van der, Zwinderman AH, et al. Rating impairment and disability in Parkinson’s disease: evaluation of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. Mov Disord. 1994;9:84-8.
- Mestre TA, Fereshtehnejad S-M, Berg D, et al. Parkinson’s disease subtypes: Critical appraisal and recommendations. J Parkinsons Dis. 2021;11:395-404.
Een bewogen carrière in kort bestek
Prof. dr. J.J. (Bob) van Hilten is hoogleraar Bewegingsstoornissen in de neurologie, waaronder de ziekte van Parkinson, aan de Universiteit Leiden. In het LUMC behandelt hij patiënten met de ziekte van Parkinson en dystonie. In 1993 promoveerde hij op zijn proefschrift ‘Assessment of motor activity in Parkinson’s disease’. Zijn onderzoek heeft zich sindsdien gefocust op het meten van parkinsonsymptomen. Professor Van Hilten staat ook aan de basis van het huidige ProPark-onderzoek (https://proparkinson.nl). Dit is een prospectief cohortonderzoek van parkinsonpatiënten dat in 2019 is gestart. Het wordt in samenwerking met meerdere van zijn collega’s uitgevoerd en richt zich op de rol van biologische factoren in zowel het ziekteproces als het ontstaan van bijwerkingen van medicijnen. De resultaten dragen bij aan het ontwikkelen van een behandeling op maat.