De tyrosinekinaseremmer imatinib heeft bij ernstig zieke COVID-patiënten een positief effect op de overleving, de duur van beademing en het risico op ic-opname. Dat is gebleken in een landelijke studie vanuit het Amsterdam UMC. Deze is recent online gepubliceerd in Lancet Respiratory Medicine. “Een mooie samenwerking tussen ziekenhuizen en longartsen in Nederland”, vindt longarts prof. dr. Harm Jan Bogaard (Amsterdam UMC).
De studie1 had feitelijk een lange aanloop. Zo’n 10 jaar geleden werd behandeling met imatinib onderzocht bij patiënten met pulmonale hypertensie. “Een van de patiënten in de studie had pleuravocht en vocht in de longen. Bij die patiënt werd een enorme afname van het vocht waargenomen. Dat was een opvallende waarneming, die de vraag opriep of imatinib vaatlekkage kan tegengaan. In het kader van zijn promotieonderzoek heeft arts-onderzoeker Jurjan Aman van het Amsterdam UMC dit in het laboratorium verder uitgezocht met endotheelcellen. Het bleek dat imatinib inderdaad iets doet tegen vaatlekkage. Het maakt de contacten tussen endotheelcellen sterker, waardoor vaten bij een ontsteking minder gaan lekken. Bij toepassing in enkele patiënten bleek dat imatinib lekkage kan tegengaan.”
COVID-19
In navolging van zijn promotieonderzoek wilde Aman het effect van imatinib verder onderzoeken bij patiënten met ARDS (acute respiratory distress syndrome), een levensbedreigende plotselinge ontstekingsreactie in de longen waardoor patiënten op de ic belanden. Maar dit idee is blijven liggen, omdat financiering voor deze studie ontbrak. Totdat begin 2020 COVID-19 de kop opstak, met als belangrijke complicatie longfalen vanwege capillaire lekkage en vocht in de longblaasjes. Zou imatinib daartegen kunnen helpen? “We werden daarvoor in eerste instantie benaderd vanuit China”, vertelt Bogaard. “Ook daar was eerder het effect van imatinib gezien en zij wilden dat gaan testen bij COVID-patiënten. Maar het contact verliep moeizaam en ging uiteindelijk voorbij. Toen zijn Jurjan en ik de studie zelf gaan opzetten. Dat kon snel, want de protocollen lagen al klaar vanwege het eerdere idee met ARDS-patiënten. De Raad van Bestuur was enthousiast, evenals de Stichting AMC Foundation die de eerste financiering wilden doen. Er kwam ook financiering vanuit ZonMw en de Europese Unie. Via een landelijk netwerk benaderden we longartsen die geïnteresseerd zijn in pulmonale hypertensie. Ook zij waren enthousiast, maar hadden het erg druk met de COVID-patiëntenzorg. Daarom vroegen we arts-onderzoekers die thuis zaten omdat hun onderzoek stillag. Zij wilden graag meedoen en zijn voor ons patiënten gaan includeren in verschillende ziekenhuizen in het netwerk. Dat ging erg snel, want er was veel motivatie om iets te doen voor COVID-patiënten. Ook de medisch-ethische commissie was behulpzaam en heel snel met hun beoordeling.”
Mooie samenwerking
Begin 2020 ging de studie van start. Het doel was om 400 patiënten te includeren. Halverwege het jaar was er even twijfel of dat zou lukken, omdat de crisis voorbij leek. Maar in het najaar veranderde dat weer en liep de studie vol. De laatste patiënt is in januari 2012 geïncludeerd. “De studie is een mooi voorbeeld van intensieve Nederlandse samenwerking tussen ziekenhuizen en longartsen”, vindt Bogaard.
De studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde en placebo-gecontroleerde trial in 13 academische en niet-academische centra. Deelnemers waren patiënten met PCR-bevestigde COVID-19 die vanwege vaatlekkage zuurstof nodig hadden. Patiënten in de imatinib-groep (n = 204) kregen een eerste dosis van 800 mg, gevolgd door dagelijks 400 mg gedurende 9 dagen. De placebogroep bestond uit 196 patiënten. De primaire uitkomst was de tijd vanaf inclusie in de studie tot aan het stopzetten van de beademing en extra zuurstof gedurende minimaal 48 uur, en overleving gedurende 28 dagen. Secundaire uitkomsten waren onder andere veiligheid, sterfte op dag 28 en de noodzaak van invasieve beademing.
De primaire uitkomst werd niet gehaald, omdat imatinib de tijd tot het vrijkomen van zuurstoftoediening niet verkortte. Bogaard: “Dat heeft te maken met ons aanvankelijke idee dat we patiënten vroeg moesten behandelen om verslechtering te voorkomen. Veel patiënten hadden dus nog geen ernstige klachten. Het effect van imatinib was daardoor niet te zien in de groep als geheel.”
Hoopgevend effect
Bij de ernstig zieke patiënten echter, had imatinib wel een positief effect op overleving en de duur van beademing. “We zagen een duidelijk en hoopgevend effect”, aldus Bogaard. “We weten nog niet of dat komt door minder vocht in de longen. Maar met imatinib hoefden minder patiënten geïntubeerd te worden, waren er minder ic-opnamen en hadden patiënten betere overleving. We hadden niet gedacht dat we die effecten zouden kunnen meten gezien de kleine patiëntengroepen. Maar de effecten waren er dus wel.”
De studie is aanleiding voor verder onderzoek. In het Amsterdam UMC vinden vervolgstudies plaats die voortborduren op het idee voor toepassing van imatinib bij ARDS. In eerste instantie vindt onderzoek plaats op de ic bij COVID-patiënten, gevolgd door onderzoek bij mensen met ARDS dat niet gerelateerd is aan COVID.
Ook binnen twee internationale platforms vindt verder onderzoek plaats met imatinib: REMAP-CAP (Randomised, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia) en SOLIDARITY dat vorig jaar vanuit de WHO is opgezet. Bogaard heeft met beide platforms contact gezocht en beide wilden ermee aan de slag. “SOLIDARITY is al gestart met onderzoek, met wellicht al eind dit jaar de eerste resultaten. REMAP-CAP begint er later dit jaar mee. Het is mooi dat het onderzoek nu wereldwijd plaatsvindt.”
Vaatlekkage
Al vrij snel na het uitbreken van de coronacrisis was aan de hand van CT-scans duidelijk dat het virus vaatlekkage in de longen kon veroorzaken. Een publicatie in de New England Journal of Medicine over autopsies bij COVID-patiënten liet ook schade zien aan endotheelcellen in de longen. In het Amsterdam UMC is onderzoek gedaan naar de oorzaak daarvan. Een team onder leiding van immunoloog-onderzoeker Jeroen den Dunnen vond dat macrofagen geactiveerd raken door antistoffen tegen het virus, waarbij suikergroepen op de antistoffen bepalen hoe agressief de macrofagen worden.2 Bogaard: “De macrofagen scheiden cytokines uit en brengen allerlei processen op gang die van invloed zijn op de dichtheid van endotheelcellen. Als die dichtheid minder wordt, ontstaat lekkage in de vaten. We hebben nu een tweede tyrosinekinaseremmer in beeld die waarschijnlijk de activatie van macrofagen kan tegengaan. Ook dit wordt verder onderzocht, al is dit onderzoek in een nog vroeger stadium dan het werk met imatinib.”
Bronnen:
- Aman J, Duijvelaar E, Botros L, et al. Imatinib in patients with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Lancet Respir Med. 2021; published online June 17.
- Hoepel W, Chen HJ, Geyer CE, et al. High titers and low fucosylation of early human anti-SARS-CoV-2 IgG promote inflammation by alveolar macrophages. Sci Transl Med. 2021;13(596):eabf8654.