Het fundamentele celbiologische promotieonderzoek van Wouter Smit biedt nieuwe inzichten in de mechanismen die ten grondslag liggen aan de maligne transformatie van het darmepitheel. Hij vond ook factoren die gerelateerd zijn aan de regulatie van mRNA-translatie, wat aanknopingspunten kan bieden voor de ontwikkeling van doelgerichte therapieën.
De pathogenese van colorectale kanker wordt gekenmerkt door acquisitie van oncogene mutaties in signaleringsroutes die de maligne transformatie van gezond darmepitheel naar kanker aansturen. Om de ontwikkeling van colorectale kanker te begrijpen, is kennis nodig van de fundamentele cellulaire processen die door deze mutaties worden gewijzigd.
Smit beschrijft in zijn proefschrift hoe de aanwezigheid van oncogene drivermutaties in darmepitheelcellen verschillende kenmerken van kanker beïnvloedt. Dit gebeurt door te interfereren met fundamentele celbiologische functies, waaronder mRNA-synthese en aanpassing aan stress in het endoplasmatisch reticulum.
Om dit te bestuderen, hebben Smit en collega’s gebruik gemaakt van verschillende muismodellen en humane, genetisch gemodificeerde organoïde modellen van colorectale kanker met mutaties in APC, KRAS, SMAD4 en TP53.
Daarnaast werd in genetische muismodellen en ex vivo organoïde kweekmodellen de modulatie van de stressrespons in het endoplasmatisch reticulum onderzocht in de context van het gezonde en maligne darmepitheel.
Bron:
Smit WL. Translational regulation in malignant transformation of intestinal epithelium. Proefschrift, Universiteit van Amsterdam, 21 januari 2022.