Op 19 januari promoveerde Maarten van der Doelen aan de Radboud Universiteit Nijmegen op zijn proefschrift ‘Targeted alpha-radionuclide therapies in metastatic prostate cancer’. Als promotor trad op prof. dr. W.R. Gerritsen; copromotoren waren dr. I.M. van Oort en dr. N. Mehra. Van der Doelen is momenteel werkzaam als aios Urologie in het Radboudumc te Nijmegen.
1. Wat was het doel van je promotieonderzoek?
Doel was om alfa-radionuclidentherapie middels radium-223 en actinium-225 te evalueren bij patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom, met behulp van data uit de dagelijkse klinische praktijk. Daarbij lag de focus op effectevaluatie van deze therapieën en de identificatie van prognostische parameters, om de selectie van patiënten voor deze therapieën in de toekomst te verbeteren.
2. Wat wil jij dat de klinische dokter van jouw onderzoek weet?
Prostaatcarcinoom is de meest voorkomende kanker onder mannen in Nederland. Gemetastaseerd prostaatcarcinoom is doorgaans niet te genezen. Decennialang was androgeendeprivatietherapie de enige beschikbare therapeutische behandeling voor patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De therapeutische mogelijkheden zijn de afgelopen jaren echter aanzienlijk veranderd, door registratie van verschillende nieuwe levensverlengende middelen en de eerdere toepassing van deze therapieën, al in het hormoongevoelige stadium. Alfa-radionuclidentherapie met radium-223 is sinds 2013 geregistreerd als levensverlengende therapie voor patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom. Daarnaast groeit de belangstelling voor radioligandtherapie middels prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) gerichte alfa-radionuclidentherapie met actinium-225, na veelbelovende resultaten in kleine patiëntcohorten.
Met de toegenomen opties is selectie van de voorkeurstherapie voor de individuele patiënt nog belangrijker geworden. Kennis van prognostische factoren kan leiden tot een betere patiëntselectie voor elke beschikbare therapie, betere behandelresultaten en een verlaging van zorgkosten.
Mijn proefschrift laat zien dat het mogelijk is het effect van radionuclidentherapieën te voorspellen, op basis van patiëntkarakteristieken (zoals performance status, aantal eerdere therapieën, aantal metastasen), veranderingen in genen die verantwoordelijk zijn voor herstel van DNA-schade (onder andere ATM, BRCA2 en CDK12) en veranderingen in tumormarkers (alkalisch fosfatase). Ook blijkt dat het effect van radionuclidentherapieën kan worden geëvalueerd met moderne beeldvormingstechnieken (zoals PSMA PET/CT) en metingen van de kwaliteit van leven.
3. Wat was het meest frustrerende onderdeel van je onderzoek?
We hebben veel data uit de dagelijkse klinische praktijk gebruikt. Dat heeft een toegevoegde waarde, want het is bekend dat patiënten die in gerandomiseerde studies worden behandeld aanzienlijk verschillen van patiënten in de dagelijkse klinische praktijk. Een belangrijk probleem is echter dat dan vaak ook minder data verzameld worden, omdat dit niet altijd in het belang is van de individuele patiënt. Dit leidt tot missing data en hoewel je hiervoor kunt corrigeren, geeft het wel een extra uitdaging in de data-analyse.
4. Welk moment/inzicht bracht een doorbraak?
In samenwerking met het universiteitsziekenhuis van Heidelberg hebben we als een van de eerste klinieken ter wereld patiënten met vergevorderd gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom behandeld met actinium-225 gelabelde PSMA-radioligandtherapie. Alle patiënten hadden meermaals hormonale en chemotherapie ondergaan. De resultaten waren zeer indrukwekkend. We observeerden een hoge mate van respons, waarbij 69% van de patiënten ≥50% afname van prostaatspecifiek antigeen hadden en alle evalueerbare patiënten >90% totale tumorvolumereductie bereikten op PSMA PET/CT-scans. Alle patiënten rapporteerden bovendien een significante verbetering van pijnklachten en kwaliteit van leven.
Inmiddels is in een fase III-studie (VISION) bewezen dat lutetium-177 gelabelde PSMA-radioligandtherapie overlevingswinst geeft bij deze patiëntengroep. Deze therapie is recentelijk goedgekeurd door zowel de FDA als het EMA.
5. Wat is de vervolgvraag die voortkomt uit jouw onderzoek?
De positionering van radium-223 therapie staat ter discussie en zou verder onderzocht moeten worden. Op basis van mijn onderzoek en andere studies lijkt het vroeger inzetten van radium-223, bijvoorbeeld direct zodra patiënten castratieresistent zijn, te leiden tot betere therapeutische uitkomsten. Patiënten kunnen dan vaker de therapie afronden en ervaren stabiliteit van de kwaliteit van leven. Bij verder gevorderd castratieresistent prostaatcarcinoom zal vaker sprake zijn van viscerale metastasen, waardoor radium-223 niet meer ingezet kan worden. Bovendien hebben patiënten dan ook vaak in een slechtere algehele conditie, waardoor ze de radium-223 therapie niet kunnen afronden. De in 2018 aangescherpte EMA-aanbevelingen houden een vroege inzet echter tegen. Met toevoeging van lutetium-177 gelabelde PSMA-radioligandtherapie aan het behandelarsenaal zal waarschijnlijk ook de behandelvolgorde verschuiven. Individualisering van behandelstrategieën op basis van patiëntkarakteristieken, biomarkers en next-generation sequencing, zal steeds belangrijker worden. Hier dient in toekomstig onderzoek aandacht voor te zijn.
6. Wat neem je zelf mee uit jouw promotieonderzoek? Wat zijn jouw volgende stappen?
Tijdens mijn promotietraject werkten we samen met verschillende Nederlandse ziekenhuizen (vaak aangesloten bij de Dutch Uro-Oncology Studygroup) en de universiteitsziekenhuizen van Heidelberg, Stockholm (Karolinska) en Baltimore (Johns Hopkins). Die (inter)nationale samenwerkingen maken het doen van wetenschappelijk onderzoek extra leuk. Graag zou ik dit in de toekomst voortzetten.
Het proefschrift is te vinden via: https://repository.ubn.ru.nl/handle/2066/286397