Sommige patiënten met plaveiselcelcarcinoom (PCC) hebben een hoog risico op uitzaaiingen. Maar het is niet bekend welke patiënten dat zijn. Dermatoloog dr. Marlies Wakkee en promovendus Barbara Rentroia-Pacheco (Erasmus MC, Rotterdam) ontwikkelden een online risicocalculator om bij PCC-patiënten het risico op metastasen te voorspellen. “We moedigen behandelaars aan om het eens te proberen bij hun patiënten, en de eigen risico-inschatting te vergelijken met het model.”
In Nederland wordt jaarlijks bij zo’n 14.000 mensen de diagnose PCC gesteld. De patiëntengroep is dus al groot, en die groeit ook nog eens sterk: de incidentie zal de komende 10 jaar waarschijnlijk toenemen met zo’n 30%. Een klein deel van de patiënten krijgt uitzaaiingen, en weer een klein deel daarvan komt aan de ziekte te overlijden. “Met eerder onderzoek hebben we aangetoond dat circa 2% van de patiënten uitzaaiingen ontwikkelt”, vertelt Wakkee. “Dat is een laag percentage. Maar omdat de aantallen hoog zijn, gaat het om een relevant aantal patiënten. Uit de VS komen aanwijzingen dat de sterfte aan PCC al ongeveer gelijk ligt aan die van melanoom. Van oudsher is er veel aandacht voor melanoom en was PCC altijd een beetje onderbelicht. Maar nu blijkt dat PCC ook meer aandacht nodig heeft. Dat besef groeit ook wel, vooral omdat de druk op de zorg toeneemt. PCC krijgt op congressen meer aandacht en er zijn meer publicaties over.”
Iedereen blijft onder controle
Behandelaars proberen patiënten met PCC onder te verdelen in groepen, op basis van de momenteel beschikbare classificatiesystemen. Voorbeelden daarvan zijn de classificaties van de AJCC (American Joint Committee on Cancer) en de Brigham and Women’s Hospital (BWH). Wakkee onderzocht eerder de voorspellende waarde van deze 2 systemen voor het ontstaan van metastasen. “Die bleken ongeveer 30% van de metastasen te missen. Feitelijk is er nog geen goede tool om hoogrisicopatiënten te onderscheiden. In de praktijk blijven daarom alle PCC-patiënten onder controle: minimaal 5 jaar en grotendeels bij de dermatoloog. “Dat heeft grote impact op de dermatologische capaciteit. Daarom willen we patiënten met laag of hoog risico op uitzaaiingen beter kunnen onderscheiden. Mensen met laag risico kunnen we dan eerder geruststellen en dan is niet meer bij iedereen het controletraject nodig. Bovendien nemen de behandelopties toe. Je wilt op het juiste moment aan de juiste patiënt de juiste behandeling kunnen aanbieden. Ook daarom wordt het relevanter om patiënten beter te kunnen classificeren.”
Ondanks het feit dat PCC vaak en steeds vaker voorkomt, is het lastig om onderzoek te doen naar bijvoorbeeld de incidentie van deze ziekte. Rentroia-Pacheco vertelt daarover: “In veel landen wordt het aantal patiënten niet geregistreerd, en al helemaal niet het beloop van de ziekte. Soms wordt PCC niet eens gezien als een vorm van kanker. Het komt immers veel voor en de uitkomsten zijn beter dan voor andere kankersoorten. Vanwege het achterblijven van registratie zijn er ook weinig specifieke datasets, bijvoorbeeld over genexpressie of mutaties bij PCC. Ook dat bemoeilijkt het onderzoek. Nederland is met de Nederlandse Kanker Registratie (NKR) koploper in dataverzameling. Registratie is hier het meest compleet.”
Niet representatief
Wakkee vult aan dat bestaande datasets in andere landen bovendien niet altijd representatief zijn voor de hele populatie. “Het zijn bijvoorbeeld data uit één of meerdere ziekenhuizen. Dan gaat het om een selectie van bijvoorbeeld patiënten met een slechtere uitkomst, doordat juist die data in de loop der jaren zijn verzameld. Als die data worden gebruikt voor onderzoek, geeft dat een vertekend beeld. Je wilt juist data die landelijk zijn verzameld en die gaan over alle patiënten met PCC. Maar vaak ontbreken die data.”
De onderzoekers in het Erasmus MC werken op dit gebied samen met onderzoekers in Engeland, waar registratie de laatste jaren sterk is verbeterd. Wakkee: “Het is uniek dat we in Nederland uitvoerige data hebben via de NKR. Groot pluspunt is bovendien de koppeling met PALGA, de databank met uitslagen van pathologielaboratoria van zowel tumoren als uitzaaiingen. Daarmee kunnen we patiënten volgen in de tijd.”
Er is dus behoefte aan een model om te voorspellen welke patiënten risico hebben op verslechtering van de ziekte. Wakkee merkt dat ook tijdens multidisciplinaire patiëntbesprekingen: “Regelmatig is er discussie over bijvoorbeeld aanvullende radiotherapie voor een patiënt, of extra scans. Met elkaar proberen we daar nu beslissingen over te nemen, maar het huidige systeem voor stadiëring biedt niet voldoende handvatten. We hebben behoefte aan meer concrete getallen, bijvoorbeeld dat een patiënt 30% kans heeft op uitzaaiingen binnen 1 jaar. Dat geeft sterkere onderbouwing voor onze beslissingen over de behandeling. Ook de gesprekken met patiënten worden dan anders en concreter.”
Ontwikkeld en gevalideerd
De ontwikkeling van het risicopredictiemodel in het Erasmus MC gebeurde met landelijke data van alle Nederlandse patiënten met een eerste PCC in 2007 en 2008, en van alle PCC-patiënten in Engeland in 2013–2015. Daarnaast werden pathologieverslagen gebruikt. Met statistische methoden is het model ontwikkeld met een Nederlands cohort van 390 patiënten en gevalideerd in een cohort van 696 Engelse patiënten. De uitkomsten werden vergeleken met die van de bestaande stadiëringssystemen (AJCC en BWH). Het model bleek patiënten goed te kunnen onderscheiden op basis van 8 klinisch-pathologische variabelen.
Rentroia-Pacheco vindt het bijzonder dat zij verschillende databases heeft kunnen koppelen om tot het risicopredictiemodel te komen. Ook zijn stukjes tumorweefsel opgevraagd van de Nederlandse patiënten: “Zo konden we weefsels van patiënten met en zonder metastasen vergelijken. Daarmee konden we verschillen analyseren en variabelen identificeren die een rol spelen bij metastasering. En doordat we weefselmateriaal hadden, kon een patholoog dat nog eens bekijken om na te gaan of de beschreven variabelen correct waren. Die extra check versterkt de onderbouwing voor het model.”
Ook patiëntkenmerken
Wakkee vertelt dat niet alleen tumorkenmerken in het model zijn verwerkt, maar ook patiëntkenmerken. Eerder was al bekend dat leeftijd en geslacht bij PCC van invloed zijn op de prognose. Dat is meegenomen in het model. Ook andere factoren zijn verwerkt, zoals een eventuele transplantatie die een patiënt heeft ondergaan en eventuele eerdere tumoren. “Ook daarvan weten we dat die invloed kunnen hebben. Er ontstaat zo een completer beeld voor het risicoprofiel dan wanneer we alleen kijken naar de tumor.” In het uiteindelijke model was orgaantransplantatie geen aanvullende predictor, waarschijnlijk omdat het aantal eerdere tumoren een sterkere voorspeller was.
Het predictiemodel is inmiddels te gebruiken als online calculator. Behandelaars kunnen online de variabelen invullen in de calculator, waarna zij het risico zien op metastasen binnen 1, 3 of 5 jaar. “Zowel de patiënt- als de tumorkenmerken zijn in Nederland algemeen beschikbaar”, aldus Rentroia-Pacheco. “Dus het is niet ingewikkeld om de calculator in te vullen. Gebruik van de calculator gebeurt nu nog in onderzoeksverband. De validatie is al gedaan in het Engelse cohort maar we blijven onderzoeken of het model werkt zoals we willen en of het patiënten goed kan onderscheiden. We bestuderen ook of gebruik van het model kan helpen bij klinische beslissingen en de zorg voor deze patiënten kan verbeteren.”
Nieuwe discussies
Een belangrijke vraag voor de komende tijd is hoe de grenzen bepaald gaan worden: wat is een laag of een hoog risico? En wat zijn dan de consequenties? Is er een groep patiënten die geen follow-up meer nodig heeft? Volgens Wakkee zal daarover de komende tijd worden gesproken met behandelaars. “Dat is nieuw, want die discussies hebben we nog nooit met elkaar gevoerd. Het zal met de tijd pas duidelijk worden waar de grenzen liggen. Voor nu willen we zo veel mogelijk mensen laten weten wat we doen en daarover in gesprek gaan op congressen en andere bijeenkomsten.”
Voor de publicatie is al een aantal experts gevraagd om een uitspraak te doen over de grenzen. Maar dat bleek best lastig. Nu iedereen de calculator kan invullen, hopen de onderzoekers er meer ervaring mee te krijgen. Wakkee: “We moedigen behandelaars aan om het eens te proberen bij hun patiënten, en de eigen risico-inschatting te vergelijken met het model. Interessant is wat dat dan betekent voor de zorg voor een patiënt. Daar zijn we erg benieuwd naar. We hopen dat we uiteindelijk een prospectieve studie kunnen doen met het model.”
Uitbreiden
De bedoeling is dat het model de komende tijd nog wordt uitgebreid, bijvoorbeeld met uitkomstmaten voor patiënten met recidief of die meerdere tumoren ontwikkelen. Dan wordt het breder dan alleen metastasen. Ook genetische markers kunnen worden toegevoegd, of andere biomarkers voor patiënten die toch metastasen ontwikkelen ondanks laag risico volgens het model. Rentroia-Pacheco: “Er zijn wel enkele biomarkers bekend, maar die komen veelal uit kleine studies. Ze moeten dus nog worden gevalideerd. Groot pluspunt in ons onderzoek is dat we patiëntmateriaal hebben van bijna 400 patiënten. Daarmee kunnen we patiënten op genetische en andere biomarkers vergelijken met wel of geen uitzaaiingen. Dat is nog niet eerder op zo’n schaal gedaan.”
Rentroia-Pacheco studeerde bio-engineering in haar thuisland Portugal en daarna computerwetenschappen in Delft. In het Erasmus MC kan zij die 2 onderzoeksvelden, met veel statistiek en computer-modellering, met elkaar verbinden. “Ze heeft precies de kennis en ervaring die we voor dit soort onderzoek met grote databases nodig hebben”, aldus Wakkee.
Referentie:
Rentroia-Pacheco B, Tokez S, Bramer EM, et al. Personalised decision making to predict absolute metastatic risk in cutaneous squamous cell carcinoma: development and validation of a clinico-pathological model. eClinicalMedicine, 2023;63: 102150.