Vergeleken met bacteriën krijgen schimmels en resistentievorming tegen schimmels veel minder aandacht, maar ze maken wereldwijd een stille opmars. De Wereldgezondheidsorganisatie WHO heeft onlangs in een rapport de 19 meest bedreigende soorten schimmels (en gisten) benoemd. Prof. dr. Paul Verweij (Radboudumc Nijmegen) en dr. Thijs Bosch (RIVM) zijn blij met deze aandacht. “We moeten beter voorbereid zijn op uitbraken.”
“Onbekend maakt onbemind”, zegt Bosch over de geringe aandacht die schimmels krijgen, zeker vergeleken met bacteriën. Bosch is afdelingshoofd van de afdeling bacteriologische en parasitologische diagnostiek in het RIVM. “Schimmels vormen natuurlijk een al langer bestaand probleem, dat langzaam groter wordt. Van oudsher is het bij heel specifieke groepen een soort ingecalculeerd risico; maar het wordt steeds meer een probleem waar iedereen mee te maken kan krijgen. Het duurt even voordat zich dat vertaalt in de aandacht die schimmels en resistentievorming verdienen.”
Verzwakte afweer
Er zijn heel diverse factoren aan te wijzen die bijdragen aan de opmars van schimmelinfecties, waaronder de klimaatverandering, de COVID-19-pandemie, een stijging van het aantal mensen met een verzwakt immuunsysteem en toenemende resistentie tegen fungicide middelen, weet Verweij. Hij is hoogleraar klinische mycologie aan de Radboud Universiteit. Over de rol van de opwarming van de aarde zegt Verweij: “Onze lichaamstemperatuur was voor veel schimmels te hoog om te kunnen gedijen. Deze barrière verliest aan kracht doordat de klimaatverandering schimmels die hoge temperaturen beter verdragen uitselecteert.”
Nog maar 50 jaar geleden zag je ernstige schimmelinfecties eigenlijk alleen bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten met bijvoorbeeld leukemie. Tegenwoordig is een veel beperktere verzwakking van het immuunsysteem al voldoende voor een verhoogd risico op een schimmelinfectie. Het sterk toenemende gebruik van afweeronderdrukkende behandelingen is in dit verband een factor. Maar ook influenza kan het immuunsysteem soms al voldoende verzwakken, aldus Verweij. “Van de patiënten die in Nederland met influenza op de IC terechtkomen, ontwikkelt 20-25% een invasieve aspergillose, een longinfectie met Aspergillus fumigatus. Een deel van die patiënten was voorheen gezond. Dan is influenza kennelijk voldoende om extra vatbaar te worden voor deze aspergillus en voor een ernstiger beloop van de schimmelinfectie. Iets dergelijks geldt voor COVID-19: rond de 15% van de patiënten die daarmee op de IC kwam, kreeg een invasieve aspergillose. Dat verslechterde hun prognose: ongeveer de helft van hen overleed.”
Resistentie
Verweij en Bosch waarschuwen voor onderschatting van de schadelijkheid van schimmels. Ze tasten bijvoorbeeld de biodiversiteit aan. “Schimmels die zich in nieuwe gebieden manifesteren kunnen hele soorten wegvagen, zoals gebeurt met vleermuizen en salamanders”, aldus Verweij. Komt ook de mens een keer aan de beurt, doordat er schimmels komen waar we niet goed bestand tegen zijn of geen goede middelen meer tegen hebben? Onderzoek waarbij het RIVM en het Radboudumc samenwerkten, heeft in 2017 al laten zien dat A. fumigatus resistent wordt voor azolen die als gewasbeschermer worden gebruikt. “Dat versterkt de resistentie tegen medicijnen die mensen bij deze schimmel gebruiken. We beseffen onvoldoende dat we iets creëren waar we veel last van kunnen krijgen.”
Bosch denkt dat mogelijk ook dermatofyten op termijn een grote ziektelast voor de samenleving kunnen worden. “Ze zijn in opkomst en we zien de eerste meldingen van resistentie bij deze groep schimmels. Wereldwijd heeft rond een miljard mensen een huidschimmel. Als je die niet meer goed met middeltjes van de drogist kunt bestrijden heb je een groot probleem, wat de druk op de zorg ook weer verder opvoert.”
Meest bedreigende schimmels
De WHO heeft het gevaar van schimmels dus ook onderkend en voor het eerst in haar bestaan een lijst met bedreigende schimmels gepubliceerd. Nog in 2017 publiceerde diezelfde WHO een lijst met ziekteverwekkers die met voorrang bestreden moesten worden, waarin geen enkele schimmel stond. In oktober 2022 heeft de WHO een lijst uitgebracht met de 19 schimmels die wereldwijd de grootste bedreiging voor de volksgezondheid vormen. Deze ‘WHO fungal priority pathogens list’ (WHO FPPL) is als PDF te downloaden vanaf www.who.int.
Uiteraard figureert daarop A. fumigatus. Dan is er Candida albicans, een invasieve gist die meestal al kwetsbare patiënten treft. Cryptococcus neoformans is een dodelijke gist die de hersenen aantast en met name voorkomt onder hiv-patiënten. En last but not least Candida auris: een nu nog zeldzame gist die echter resistent is tegen de meeste geneesmiddelen en daardoor zeer moeilijk behandelbaar is. In de Verenigde Staten heeft het Center for Disease Control and Prevention (CDC) C. auris als eerste gist ooit opgenomen op zijn lijst met meest alarmerende resistente microben ter wereld. Bosch: “Een recente analyse wijst uit dat C. auris in sommige Europese landen al min of meer endemisch is. In Nederland is dat nog niet zo. Tot nu toe is de gist hier bij 5 patiënten aangetroffen, die allemaal uit een endemisch gebied kwamen. Wel zijn we bezig ons voor te bereiden op een eventuele uitbraak in Nederland.”
Verdiepend onderzoek
Sinds een paar jaar treedt de mycologie in Nederland en daarbuiten langzaam uit de schaduw van de bacteriologie. “Getuige ook de vruchtbare samenwerking van het RIVM met het schimmelexpertisecentrum in het Radboudumc,” aldus Bosch. Verweij werkt één dag per week voor het RIVM. “We hebben een netwerk van surveillancelaboratoria opgericht. Bij bestaande schimmels zoals de A. fumigatus doen we verdiepend onderzoek naar de klinische implicaties van resistentie, om zo de resistentieproblematiek beter te kunnen duiden en die te linken aan het milieu. Op basis daarvan kun je nadenken over interventies. Een concreet voorbeeld is de maatregel om organisch afval in de landbouw af te dekken en binnen 2 weken van het land te verwijderen om de vorming van steeds resistenter wordende schimmels te voorkomen. En als we bijvoorbeeld in verzorgingstehuizen schimmelinfecties zien, willen we goed analyseren om welke soorten het dan gaat, in hoeverre er resistentie is en of we daar beleid op moeten gaan maken. We anticiperen ook op nieuwe schimmels. Dat gebeurt onder meer door uitbraken van bijvoorbeeld C. auris te fingeren en zo de nodige interventies te trainen. We moeten ons beter voorbereiden op mogelijke uitbraken van schimmels.”
Surveillance
Verweij benadrukt tot slot het belang van goede surveillance van schimmelinfecties, zoals die voor bacteriële infecties heel normaal is. “Dat is een belangrijke stap om meer inzicht te krijgen in de resistentieproblematiek. Het is vrij lastig dat goed op de kaart te zetten, omdat schimmels vooralsnog een klein onderdeel zijn van de problematiek van infectieziekten als geheel. Niettemin is de afgelopen paar jaar wat meer ruimte ontstaan voor programma’s om schimmelresistentie te gaan onderzoeken.” De WHO-lijst van meest bedreigende schimmels beschouwen Verweij en Bosch als goede steun in de rug. “Zo’n publicatie helpt de risico’s van schimmels en hun resistentie op de kaart te zetten.”
Diagnostische delay
Verweij is gematigd positief over de diagnose en behandeling van schimmelinfecties in Nederlandse behandelcentra. We hebben volgens hem goede richtlijnen die zijn toegespitst op de Nederlandse situatie. Ons land heeft overigens de hoogste frequentie van aspergillusresistentie ter wereld; het is ook het enige land dat de richtlijn heeft aangepast en waar vrijwel iedereen met invasieve aspergillose nu combinatietherapie krijgt: voriconazol of isavuconazol plus liposomaal amfotericine B of een echinocandine.
In de diagnose zit nog wel vaak een vertraging, weet Verweij. “Ieder microbiologisch lab in Nederland doet gevoeligheidsbepalingen van bacteriën; van gisten vaak ook, maar van schimmels vaak nog niet. Deze expertise is nationaal en internationaal nog te weinig aanwezig. Filamenteuze schimmels worden vaak opgestuurd naar een referentiecentrum zoals het onze in Nijmegen. We hebben een multidisciplinair overleg waar ook andere ziekenhuizen kunnen inbellen met complexe schimmelcasuïstiek. Een internist-infectioloog kijkt naar relevante immuundefecten, een longarts naar specifieke longafwijkingen, ik naar de details van de schimmel en naar mogelijke resistentie en een apotheker naar antifungale geneesmiddelen en interacties. Zo maken we samen met de hoofdbehandelaar een behandelplan.”