Somatische expansie van CAG-repeats lijkt een belangrijke rol te spelen bij de vroege neurodegeneratieve veranderingen bij de ziekte van Huntington. Dat concluderen onderzoekers van UCL in Nature Medicine. Deze bevindingen kunnen volgens de auteurs belangrijke implicaties hebben voor de ontwikkeling van preventieve klinische trials.
De ziekte van Huntington (HD) is een autosomaal dominante neurodegeneratieve aandoening, waarbij de leeftijd waarop symptomen optreden sterk wordt beïnvloed door de lengte van de HTT CAG-repeat. Gedurende het leven vindt verdere somatische CAG-expansie plaats en het begrijpen van de impact hiervan op neurodegeneratie is essentieel voor het ontwikkelen van behandelingen.
In deze studie werden 57 personen met HD-genexpansie (HDGE), ongeveer 23 jaar voor de voorspelde klinische motorische diagnose, gevolgd en vergeleken met 46 controles. Gedurende 4,5 jaar werd geen significante achteruitgang in klinische, cognitieve of neuropsychiatrische functie waargenomen bij HDGE-personen ten opzichte van controles (FDR > 0,3). CSF-markers toonden echter vroege tekenen van neurodegeneratie bij HDGE, met verhoogde niveaus van neurofilament light (NfL), een indicator van neuroaxonale schade (FDR = 3,2 × 10-12), en verlaagde niveaus van proenkephalin (PENK), een surrogaatmarker voor de toestand van striatale ‘medium spiny neurons’ (FDR = 2,6 × 10-3). Dit ging gepaard met atrofie, voornamelijk in de nucleus caudatus (FDR = 5,5 × 10-10) en het putamen (FDR = 1,2 × 10-9). Longitudinale toename in de somatische CAG-repeat expansieratio (SER) in bloed was een significante voorspeller van daaropvolgende atrofie in nucleus caudatus (FDR = 0,072) en putamen (FDR = 0,148). ‘Loss of interruption HTT repeat structures’, die een lagere leeftijd bij klinische motorische diagnose voorspellen, was geassocieerd met aanzienlijk snellere atrofie van nucleus caudatus en putamen.
Bron:
Scahill RI, Farag M, Murphy MJ, et al. Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis. Nat Med. 2025 Jan 17. Online ahead of print.