De studie naar de mogelijkheid van dosisescalatie van anastrozol voor optimale oestrogeenonderdrukking bij postmenopauzale borstkanker in een vroeg stadium is in theorie wel interessant, stelt dr. V.O. (Vincent) Dezentjé, internist in het Antoni van Leeuwenhoek. Maar de studie roept vooral ook veel vragen op, omdat de basis ervoor te wankel is om er voor de klinische praktijk concrete waarde aan te kunnen ontlenen.
Bekend was dat postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve borstkanker die adjuvant anastrozol 1 mg/dag (ANA1) kregen met een onvoldoende onderdrukt oestron (E1) ≥ 1,3 pg/ml en estradiol (E2) ≥ 0,5 pg/ml een drievoudig verhoogd risico hadden op een borstkankerevent. Het doel van dit onderzoek was om te bepalen of bij deze vrouwen een verhoging van anastrozol naar 10 mg/dag (ANA10) zou kunnen resulteren in adequate oestrogeenonderdrukking (AES: E1 < 1,3 pg/ml en/of E2 < 0,5 pg/ml) bij degenen met onvoldoende oestrogeensuppressie op ANA1.
Postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptorpositieve borstkanker die volgens planning adjuvant ANA1 zouden krijgen, konden worden geïncludeerd. E1 en E2 werden vóór en na 8 tot 10 weken ANA1 beoordeeld. Degenen met onvoldoende oestrogeensuppressie werden overgezet op cycli van 8 tot 10 weken met ANA10, gevolgd door letrozol 2,5 mg/dag. E1 en E2 werden na elke cyclus beoordeeld. Anastrozolconcentraties werden gemeten na ANA1 en na ANA10. Bij de primaire analyses waren patiënten betrokken van wie gedocumenteerd was dat zij ten minste 80% van de geplande behandeling volgden.
132 (84,6%) van de 156 geschikte patiënten waren ANA1-adherent. Inadequate oestrogeensuppressie trad op bij 40 (30,3%) therapietrouwe patiënten. 25 (78,1%) van de 32 patiënten die met ANA10 begonnen, waren therapietrouw en adequate oestrogeensuppressie werd bereikt bij 19 (76,0%; 90%-BI 58,1-89%) patiënten. De adequate oestrogeensuppressie werd gehandhaafd/bereikt bij 21 (91,3%) van de 23 letrozol-adherente patiënten.
Conclusies
Ongeveer 30% van de ANA1-adherente patiënten had inadequate oestrogeensuppressie. Van degenen die overstapten op ANA10 en adherent waren, had 76% adequate oestrogeensuppressie. Verdere studies zijn nodig om te valideren dat ANA1 bij sommige patiënten tot inadequate oestrogeensuppressie leidt en om het klinische voordeel van het overstappen op ANA10 of een alternatieve aromataseremmer te bepalen.
Haddad TC, Suman VJ, Giridhar KV, et al. Anastrozole dose escalation for optimal estrogen suppression in postmenopausal early-stage breast cancer: a prospective trial. Clin Cancer Res. 2024;30:3147-56.
Reactie van dr. Vincent Dezentjé, internist in het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
“De basis voor deze studie is een eerder onderzoek van James Ingle1, waarin wordt gesteld dat er een treshold, oftewel een afkapwaarde is van de oestrogeenconcentraties van oestron en estradiol na 6 maanden adjuvante anastrozolbehandeling, waarmee je effectiviteit kunt voorspellen. Boven deze concentraties hadden de patiënten een drievoudig verhoogd risico op een recidief. Dit verhoogde risico geldt bijzonder genoeg niet voor de andere aromataseremmers: letrozol en exemestaan. Dit terwijl in vergelijkende prospectieve studies de verschillende aromataseremmers even effectief blijken. Voor het bepalen van deze treshold is gebruikgemaakt van een hypergevoelige LCMS meetmethode, die wij in Nederland niet gebruiken. Hoe lager de meetwaarde, hoe groter de variatie in de meting, zoals het geval is rond de lage meetwaarde van de treshold. In een case-control-set van slechts 91 patiënten behandeld met anastrozol, zonder validatie van dezelfde treshold bij letrozol en exemestaan, is mijns inziens de afkapwaarde discutabel.”
“De onderzoekers van de nieuwe, bovenvermelde studie hebben die afkapwaarde echter wel als uitgangspunt voor hun onderzoek gekozen. Als een oestrogeenconcentratie boven de eerder vastgestelde treshold werd gemeten, werd een inadequate oestrogeensuppressie verondersteld en werd de dosis anastrozol verhoogd van 1 naar 10 mg. In theorie is dit een interessant concept. We hebben als behandelaars een enorme behoefte aan een simpele test waaruit blijkt dat je behandeling minder werkt en een interventie om dat weer te verbeteren. Helaas is de basis van deze test, namelijk de treshold, onvoldoende gevalideerd om te kunnen gebruiken voor een interventiestudie.”
Matige kwaliteit
“De onderzoekers hebben ervoor gekozen de dosis adjuvant anastrozol 1 mg/dag met een factor 10 te verhogen naar 10 mg/dag bij de 30% van de patiënten met een veronderstelde inadequate oestrogeensuppressie. Met de tienmaal hogere dosering kwam vervolgens 76% tot een ‘adequate’ oestrogeensuppressie. De keuze voor de tienvoudige verhoging wordt in het artikel niet onderbouwd. Waarom geen 5 bijvoorbeeld, of 7? In de studie wordt wel de toxiciteit bij 10 mg/dag beschreven, maar een vergelijking met 1 mg/dag ontbreekt. Langetermijnbijwerkingen van een tienmaal hogere dosering voor langere tijd zijn nog onbekend. Aangezien in de eerdere studie geen associatie werd gevonden tussen oestrogeenconcentratie en kans op recidief bij de 2 andere aromataseremmers, is het daarnaast de vraag of simpelweg het geven van letrozol of exemestaan dit probleem bij anastrozol niet omzeilt.
Ik beoordeel de kwaliteit van deze studie als matig. Het is duidelijk dat nog meer onderzoek nodig is op dit onderwerp, méér dan alleen de validatiestudie die de onderzoekers zelf voorstellen.”
Referentie
- Ingle JN, Cairns J, Suman VJ, et al. Anastrozole has an association between degree of estrogen suppression and outcomes in early breast cancer and is a ligand for estrogen receptor α. Clin Cancer Res. 2020;26:2986-96.