T-cellymfoom na CAR T-celtherapie zeldzaam; genetische modificatie van cellen niet altijd de oorzaak

Delen via:

Het is onduidelijk hoe groot het risico is voor patiënten met een hematologische maligniteit die worden behandeld met CAR T-celtherapie op het ontwikkelen van een secundaire T-celmaligniteit. Onderzoek wordt bemoeilijkt door de zeldzaamheid van deze problematiek. Postdoctoraal onderzoeker Troy Noordenbos doet daarom een oproep aan behandelaars om als zich zo’n geval voordoet dit te melden bij Stanford University, waar hij op basis van een fellowship betrokken is bij onderzoek op dit gebied. 

Het European Medicines Agency verplichtte juni 2024 fabrikanten van 6 goedgekeurde CAR T-celtherapieën tot het opnemen van een waarschuwing voor het risico op secundaire maligniteiten van T-celoorsprong. “Maar de discussie over dit onderwerp begon al eerder,” zegt Noordenbos, “al toen de toepassing van CAR T-celtherapie nog in de onderzoeksfase was en de eerste patiënten ermee werden behandeld. In 2020 werd getest met de PiggyBac transposonmethode om CAR T-cellen te maken. Iedereen was geschrokken toen 2 patiënten in deze kleine studie een T-cellymfoom ontwikkelden. Het theoretische risico was realiteit geworden.”

Dit leidde tot ontwikkeling van nieuwe gen-editingtools. “Maar het idee over het risico op secundaire maligniteiten bleef hangen”, zegt Noordenbos. “En de gedachte was: misschien is het slechts een kwestie van tijd dat dit probleem zich ook met die andere technieken voordoet.”

22 meldingen

In de loop der tijd ontving de Amerikaanse FDA 22 meldingen van secundaire T-celneoplasma bij patiënten die met CAR T-celtherapie werden behandeld. Niet alleen met de PiggyBac transposontechniek, maar ook met andere gen-editingtools die daarna waren ontwikkeld.

“Dat was een probleem voor de FDA,” zegt Noordenbos, “want informatie of dit wel of niet het gevolg is van de CAR T-celtherapie ontbrak. Dus vroeg ze hulp van de wetenschappelijke gemeenschap om dit uit te zoeken. Er was al wel wat literatuur die stelt: als de patiënt al B-cellymfoom heeft gehad, is de kans op het krijgen van T-cellymfoom sowieso groter. Van het merendeel van die 22 patiënten die zijn gemeld bij de FDA kunnen we moeilijk inschatten of de secundaire maligniteiten komen door gen-editing – dus door de CAR T-celtherapie – of door een niet direct aan de therapie gerelateerde predispositie, zoals een slechter functionerend immuunsysteem of ophoping van DNA-mutaties in beenmerg. De puzzel is dus onoplosbaar zonder geavanceerde moleculaire technieken.”

Weefselonderzoek

Noordenbos was bijna klaar met zijn opleiding tot patholoog in Leiden toen hij via een fellowship een paar jaar aan Stanford University in Californië onderzoek kon doen naar het weefsel van patiënten die CAR T-celtherapie ontvingen. “Ik onderzoek dat weefsel net voordat ze de therapie krijgen, en opnieuw als het lymfoom onverhoopt terugkomt, om dan te achterhalen waarom de behandeling niet succesvol was. Op basis van deze werkzaamheden kwam de vraag of ik wilde meewerken aan het onderzoek dat de FDA nodig had.”

Een grote studie1 liet van ruim 700 patiënten die met CAR T-celtherapie waren behandeld 1 geval zien waarbij de patiënt T-cellymfoom ontwikkelde. “We kunnen op basis van ons onderzoek met grote zekerheid zeggen dat gen-editing geen rol heeft gespeeld in de ontwikkeling van de maligniteit en dat in dit geval een slechter werkend immuunsysteem en DNA-mutaties in het beenmerg de oorzaak zijn”, zegt hij. “Voor dat onderzoek hadden we al technieken ontwikkeld voordat de vraag van de FDA er kwam. Onze conclusie was dermate overtuigend dat het New England Journal of Medicine onze publicatie erover graag accepteerde.”

Onduidelijkheid

Er zijn 4 casusbeschrijvingen in de literatuur van een T-cellymfoom waarin die gen-editing wél een rol speelde. En de EMA heeft inmiddels 38 gevallen van T-cel maligniteiten geëvalueerd die tot april 2024 zijn gemeld na behandeling met CAR T-celtherapieën. “Dit laat zien dat de zorgen serieus zijn, al betreft dit de 2 eerdergenoemde patiënten uit de gestopte trials met PiggyBac transposonvectorsystemen en een vorm van CAR T-celtherapie die wordt gebruikt voor multipel myeloom.2 Maar we kunnen dus niet uitsluiten dat CAR T-cellymfomen ook voorkomen bij de producten voor diffuus grootcellig B-cellymfoom”, zegt Noordenbos. “Bewijzen dat iets wel een rol speelt, is in dit geval makkelijker dan bewijzen dat dit niet zo is.”

Wat wel duidelijk is, is dat er sprake is van een kleinschalig probleem in de hematologie, omdat de CAR T-celtherapie voornamelijk wordt gebruikt voor de laatstelijnsbehandeling voor lymfoom. “Alleen daar waar de behandelaar geen andere behandelopties meer heeft dus”, zegt Noordenbos. “Maar dit gaat wel verschuiven nu de behandeling soms ook in een eerder stadium van de ziekte wordt gegeven en ook patiënten met auto-immuunziekten worden behandeld met CAR T-celtherapie. Ook daar kan sprake zijn van levensgevaarlijke ziekte, maar ook van patiënten voor wie dit minder geldt. En in dat laatste geval is de risico-inschatting toch echt anders. De toepassing hiervoor staat nog in de kinderschoenen. In Nederland betreft het nu de eerste patiënten in trialverband, en ook internationaal is de kennis nog te gering om het risico goed te kunnen inschatten.”

Oproep

Hoe verder? “We zouden graag zien dat bij iedere patiënt die na CAR T-celtherapie T-cellymfoom ontwikkelt onderzoek wordt verricht om te bepalen of de gen-editing een directe rol heeft gespeeld”, zegt Noordenbos. “Wij hebben bij die ene patiënt vastgesteld dat het niet door de gen-editing komt, maar het is toch onwaarschijnlijk dat deze casus helemaal niets met CAR T-celtherapie te maken heeft. Die patiënt had initieel een lymfoom dat mede gedreven wordt door het EBV-virus. Het immuunsysteem had dat virus onder controle, maar rond het moment van toedienen van de CAR T-cellen is het in de T-cel gaan zitten en heeft het meegeholpen deze maligne te maken. Aangezien deze maligne cel niet direct aan de celtherapie is te linken, ontstaat de mogelijkheid dat de voorbereidende behandeling het immuunsysteem zo heeft belast dat het virus niet meer kon worden gecontroleerd. Dit is belangrijk om te weten, want misschien moeten we in geselecteerde gevallen het immuunsysteem ondersteunen in deze kritieke periode. Wij verzamelen samples om precies de momenten rond het toedienen van de CAR T-cellen in kaart te brengen.”

Probleem hierbij is de extreme zeldzaamheid. “Want ondanks dat we veel kunnen leren van een enkele casus kan dit nooit de basis zijn voor beslissingen bij een volgende patiënt”, zegt Noordenbos. Dit vraagt dus wereldwijde inzet. Het is onmogelijk om in 1 behandelcentrum de kennis te ontwikkelen die nodig is om verdere duidelijkheid te krijgen over deze problematiek. Ik doe dus graag een oproep aan behandelaars om zich te melden bij ons onderzoekscentrum als ze een patiënt hebben die na CAR T-celtherapie voor lymfoom een secundaire T-celmaligniteit ontwikkelen.”

Dit interview is verschenen in MedNet Hematologie – Special CAR T 2024. Ook deze artikelen zijn in de Special CAR T verschenen:

  • Fase I-studie wijst op doorbraak in behandeling grootcellig B-cellymfoom
  • Europese studie met in huis geproduceerde CAR T-cellen
  • Sleutelen aan CAR T-cellen voor beter effect bij neuroblastoom

Referenties:

  1. Hamilton M, Takeshi Sugio M, Noordenbos T, et al. Risk of second tumors and T-cell lymphoma after CAR T-cell therapy. N Engl J Med. 2024;390:2047-60. 
  2. Ozdemirli M, Loughney T, Deniz E, et al. Indolent CD4+ CAR T-cell lymphoma after cilta-cel CAR T-cell therapy. N Engl J Med. 2024;390:2074-82.  

Moxetumomab pasudotox veilig en effectief in pediatrische ALL

okt 2017 | Leukemie

Lees meer over Moxetumomab pasudotox veilig en effectief in pediatrische ALL

FDA geeft dasatinib review-prioriteit bij behandeling pediatrische CML

okt 2017 | Leukemie

Lees meer over FDA geeft dasatinib review-prioriteit bij behandeling pediatrische CML

Integratie palliatieve en transplantatiezorg geeft reductie symptoomlast en angstklachten bij HCT

sep 2017

Lees meer over Integratie palliatieve en transplantatiezorg geeft reductie symptoomlast en angstklachten bij HCT

FDA versnelt goedkeuring copanlisib bij recidiverend folliculair lymfoom

sep 2017 | Lymfoom

Lees meer over FDA versnelt goedkeuring copanlisib bij recidiverend folliculair lymfoom

BAX-930 heeft vergelijkbare effecten als plasmaferese bij behandeling congenitale TTP

sep 2017 | Benigne hematologie

Lees meer over BAX-930 heeft vergelijkbare effecten als plasmaferese bij behandeling congenitale TTP

Heeft HAPLO-transplantatie de voorkeur bij behandeling hodgkinlymfoom?

sep 2017 | Lymfoom

Lees meer over Heeft HAPLO-transplantatie de voorkeur bij behandeling hodgkinlymfoom?

Hersenbloedingen in nieuw perspectief:
het belang van TIME=BRAIN en het couperen van antistolling

2 dec 2024 om 20:00

Lees meer over Hersenbloedingen in nieuw perspectief:
het belang van TIME=BRAIN en het couperen van antistolling

Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

1 okt 2024 om 12:00 | Lymfoom

Lees meer over Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

10 sep 2024 om 20:00

Lees meer over Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

1 jul 2024

Lees meer over Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

21 mei 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

E-learning flow cytometry immunophenotyping in cutaneous T-cell lymphoma

Lees meer over E-learning flow cytometry immunophenotyping in cutaneous T-cell lymphoma

Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

zondag 8 dec 2024 t/m woensdag 11 dec 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

Omgaan met remmers vraagt structurele aanpak

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Omgaan met remmers vraagt structurele aanpak

Seksuele gezondheid bespreken blijkt lastig in de praktijk

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Seksuele gezondheid bespreken blijkt lastig in de praktijk

Hemofiliebehandeling nog steeds in de lift

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Hemofiliebehandeling nog steeds in de lift

Nog veel unmet needs op het gebied van hemofilie

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Nog veel unmet needs op het gebied van hemofilie

Gewrichtsschade voorkomen bij mensen met hemofilie cruciaal

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Gewrichtsschade voorkomen bij mensen met hemofilie cruciaal

Vrouwen en bloedingsziekten behoeven bijzondere aandacht

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Vrouwen en bloedingsziekten behoeven bijzondere aandacht

Mentale gezondheid bij hemofilie moet niet onderschat worden

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Mentale gezondheid bij hemofilie moet niet onderschat worden

Seksualiteit onmisbaar onderdeel van de zorg rond hemofilie

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Seksualiteit onmisbaar onderdeel van de zorg rond hemofilie

Fysiotherapie en beweging belangrijk voor alle hemofiliepatiënten

okt 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Fysiotherapie en beweging belangrijk voor alle hemofiliepatiënten

Multidisciplinaire podcastserie: CMV-infectie;
Diagnostiek en management na transplantatie

jun 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Multidisciplinaire podcastserie: CMV-infectie;
Diagnostiek en management na transplantatie

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2024-05

okt 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-05

MedNet Hematologie 2024-04

aug 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-04

MedNet Hematologie 2024-03

jun 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-03

MedNet Hematologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-02

MedNet Hematologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-01

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06

MedNet Hematologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-05

MedNet Hematologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-04

MedNet Hematologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-03