T-cellymfoom na CAR T-celtherapie zeldzaam; genetische modificatie van cellen niet altijd de oorzaak

Het is onduidelijk hoe groot het risico is voor patiënten met een hematologische maligniteit die worden behandeld met CAR T-celtherapie op het ontwikkelen van een secundaire T-celmaligniteit. Onderzoek wordt bemoeilijkt door de zeldzaamheid van deze problematiek. Postdoctoraal onderzoeker Troy Noordenbos doet daarom een oproep aan behandelaars om als zich zo’n geval voordoet dit te melden bij Stanford University, waar hij op basis van een fellowship betrokken is bij onderzoek op dit gebied. 

Het European Medicines Agency verplichtte juni 2024 fabrikanten van 6 goedgekeurde CAR T-celtherapieën tot het opnemen van een waarschuwing voor het risico op secundaire maligniteiten van T-celoorsprong. “Maar de discussie over dit onderwerp begon al eerder,” zegt Noordenbos, “al toen de toepassing van CAR T-celtherapie nog in de onderzoeksfase was en de eerste patiënten ermee werden behandeld. In 2020 werd getest met de PiggyBac transposonmethode om CAR T-cellen te maken. Iedereen was geschrokken toen 2 patiënten in deze kleine studie een T-cellymfoom ontwikkelden. Het theoretische risico was realiteit geworden.”

Dit leidde tot ontwikkeling van nieuwe gen-editingtools. “Maar het idee over het risico op secundaire maligniteiten bleef hangen”, zegt Noordenbos. “En de gedachte was: misschien is het slechts een kwestie van tijd dat dit probleem zich ook met die andere technieken voordoet.”

22 meldingen

In de loop der tijd ontving de Amerikaanse FDA 22 meldingen van secundaire T-celneoplasma bij patiënten die met CAR T-celtherapie werden behandeld. Niet alleen met de PiggyBac transposontechniek, maar ook met andere gen-editingtools die daarna waren ontwikkeld.

“Dat was een probleem voor de FDA,” zegt Noordenbos, “want informatie of dit wel of niet het gevolg is van de CAR T-celtherapie ontbrak. Dus vroeg ze hulp van de wetenschappelijke gemeenschap om dit uit te zoeken. Er was al wel wat literatuur die stelt: als de patiënt al B-cellymfoom heeft gehad, is de kans op het krijgen van T-cellymfoom sowieso groter. Van het merendeel van die 22 patiënten die zijn gemeld bij de FDA kunnen we moeilijk inschatten of de secundaire maligniteiten komen door gen-editing – dus door de CAR T-celtherapie – of door een niet direct aan de therapie gerelateerde predispositie, zoals een slechter functionerend immuunsysteem of ophoping van DNA-mutaties in beenmerg. De puzzel is dus onoplosbaar zonder geavanceerde moleculaire technieken.”

Weefselonderzoek

Noordenbos was bijna klaar met zijn opleiding tot patholoog in Leiden toen hij via een fellowship een paar jaar aan Stanford University in Californië onderzoek kon doen naar het weefsel van patiënten die CAR T-celtherapie ontvingen. “Ik onderzoek dat weefsel net voordat ze de therapie krijgen, en opnieuw als het lymfoom onverhoopt terugkomt, om dan te achterhalen waarom de behandeling niet succesvol was. Op basis van deze werkzaamheden kwam de vraag of ik wilde meewerken aan het onderzoek dat de FDA nodig had.”

Een grote studie1 liet van ruim 700 patiënten die met CAR T-celtherapie waren behandeld 1 geval zien waarbij de patiënt T-cellymfoom ontwikkelde. “We kunnen op basis van ons onderzoek met grote zekerheid zeggen dat gen-editing geen rol heeft gespeeld in de ontwikkeling van de maligniteit en dat in dit geval een slechter werkend immuunsysteem en DNA-mutaties in het beenmerg de oorzaak zijn”, zegt hij. “Voor dat onderzoek hadden we al technieken ontwikkeld voordat de vraag van de FDA er kwam. Onze conclusie was dermate overtuigend dat het New England Journal of Medicine onze publicatie erover graag accepteerde.”

Onduidelijkheid

Er zijn 4 casusbeschrijvingen in de literatuur van een T-cellymfoom waarin die gen-editing wél een rol speelde. En de EMA heeft inmiddels 38 gevallen van T-cel maligniteiten geëvalueerd die tot april 2024 zijn gemeld na behandeling met CAR T-celtherapieën. “Dit laat zien dat de zorgen serieus zijn, al betreft dit de 2 eerdergenoemde patiënten uit de gestopte trials met PiggyBac transposonvectorsystemen en een vorm van CAR T-celtherapie die wordt gebruikt voor multipel myeloom.² Maar we kunnen dus niet uitsluiten dat CAR T-cellymfomen ook voorkomen bij de producten voor diffuus grootcellig B-cellymfoom”, zegt Noordenbos. “Bewijzen dat iets wel een rol speelt, is in dit geval makkelijker dan bewijzen dat dit niet zo is.”

Wat wel duidelijk is, is dat er sprake is van een kleinschalig probleem in de hematologie, omdat de CAR T-celtherapie voornamelijk wordt gebruikt voor de laatstelijnsbehandeling voor lymfoom. “Alleen daar waar de behandelaar geen andere behandelopties meer heeft dus”, zegt Noordenbos. “Maar dit gaat wel verschuiven nu de behandeling soms ook in een eerder stadium van de ziekte wordt gegeven en ook patiënten met auto-immuunziekten worden behandeld met CAR T-celtherapie. Ook daar kan sprake zijn van levensgevaarlijke ziekte, maar ook van patiënten voor wie dit minder geldt. En in dat laatste geval is de risico-inschatting toch echt anders. De toepassing hiervoor staat nog in de kinderschoenen. In Nederland betreft het nu de eerste patiënten in trialverband, en ook internationaal is de kennis nog te gering om het risico goed te kunnen inschatten.”

Oproep

Hoe verder? “We zouden graag zien dat bij iedere patiënt die na CAR T-celtherapie T-cellymfoom ontwikkelt onderzoek wordt verricht om te bepalen of de gen-editing een directe rol heeft gespeeld”, zegt Noordenbos. “Wij hebben bij die ene patiënt vastgesteld dat het niet door de gen-editing komt, maar het is toch onwaarschijnlijk dat deze casus helemaal niets met CAR T-celtherapie te maken heeft. Die patiënt had initieel een lymfoom dat mede gedreven wordt door het EBV-virus. Het immuunsysteem had dat virus onder controle, maar rond het moment van toedienen van de CAR T-cellen is het in de T-cel gaan zitten en heeft het meegeholpen deze maligne te maken. Aangezien deze maligne cel niet direct aan de celtherapie is te linken, ontstaat de mogelijkheid dat de voorbereidende behandeling het immuunsysteem zo heeft belast dat het virus niet meer kon worden gecontroleerd. Dit is belangrijk om te weten, want misschien moeten we in geselecteerde gevallen het immuunsysteem ondersteunen in deze kritieke periode. Wij verzamelen samples om precies de momenten rond het toedienen van de CAR T-cellen in kaart te brengen.”

Probleem hierbij is de extreme zeldzaamheid. “Want ondanks dat we veel kunnen leren van een enkele casus kan dit nooit de basis zijn voor beslissingen bij een volgende patiënt”, zegt Noordenbos. Dit vraagt dus wereldwijde inzet. Het is onmogelijk om in 1 behandelcentrum de kennis te ontwikkelen die nodig is om verdere duidelijkheid te krijgen over deze problematiek. Ik doe dus graag een oproep aan behandelaars om zich te melden bij ons onderzoekscentrum als ze een patiënt hebben die na CAR T-celtherapie voor lymfoom een secundaire T-celmaligniteit ontwikkelen.”

Referenties:

1. Hamilton M, Takeshi Sugio M, Noordenbos T, et al. Risk of second tumors and T-cell lymphoma after CAR T-cell therapy. N Engl J Med. 2024;390:2047-60. 
2. Ozdemirli M, Loughney T, Deniz E, et al. Indolent CD4+ CAR T-cell lymphoma after cilta-cel CAR T-cell therapy. N Engl J Med. 2024;390:2074-82.