Triplet inductiechemotherapie bij hoogrisico lokaal gevorderd rectumcarcinoom

Sinds november 2021 loopt vanuit het Catharina Ziekenhuis de MEND-IT-studie. Deze multicenter, single-arm, fase II-studie onderzoekt de toegevoegde waarde van triplet inductiechemotherapie met FOLFOXIRI (5FU, oxaliplatine en irinotecan) bij patiënten met hoogrisico lokaal gevorderd rectumcarcinoom.

“Ondanks de introductie van neoadjuvante chemoradiotherapie en gestandaardiseerde chirurgie, ontwikkelt 5-10% van de patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom een lokaal recidief, en 25-40% afstandsmetastasen^1,2,3,4,5,6”, vertelt arts-onderzoeker Evi Banken (Catharina Ziekenhuis, Eindhoven). “Er valt dus nog veel te winnen als het gaat om de prognose van patiënten.” Samen met haar collega arts-onderzoeker Davy Creemers coördineert Banken de MEND-IT-studie. 

Eerdere trials

De studieopzet is geïnspireerd op eerdere grote trials. Banken verwijst naar de RAPIDO-trial7 bij patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom bij wie sprake was van ofwel een T4-tumor, een N2-status, aanwezigheid van extramurale veneuze invasie, betrokkenheid van de mesorectale fascie en/of met laterale klieren groter dan 1 centimeter. “In de RAPIDO-trial werd de conventionele chemoradiotherapie vergeleken met een kort schema radiotherapie in combinatie met 6 kuren doublet consolidatie-chemotherapie. De experimentele behandeling gaf een significant hoger percentage pathologisch complete respons. Daarnaast was er een significante vermindering van afstandsmetastasen en ziektegerelateerd falen na 3 jaar. Wel was het percentage lokale recidieven hoger in de experimenteel behandelde groep.”

Een andere studie, de PRODIGE 23⁸, onderzocht het effect van 6 kuren FOLFIRINOX (folinezuur, fluorouracil, irinotecan en oxaliplatine) gevolgd door 5 weken chemoradiotherapie en adjuvante chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd rectumcarcinoom. “Zij vergeleken dat met hun standaardbehandeling van chemoradiotherapie gevolgd door een operatie en adjuvante chemotherapie”, vertelt Banken. “Ook hier had de experimentele arm een hoger percentage complete respons, plus een hogere ziektevrije overleving. Beide studies konden eerst geen significant verschil in algehele overleving aantonen, maar in de 7-jaars follow-up van de PRODIGE 23 blijkt er toch een significant verschil te zijn: deelnemers in de experimentele arm hebben een 5,8% hogere overleving.9 Het verschil is niet groot, maar het suggereert wel opnieuw dat totale neoadjuvante therapie van toegevoegde waarde is.”

Lelijke tumoren

In de MEND-IT-trial ligt de focus op patiënten met een hoogrisicoprofiel. Creemers: “Door alleen te kijken naar mensen met de allerlelijkste tumoren, hopen we een effect op de overleving boven water te krijgen dat in de genoemde studies – waarin ook lager gestadieerde tumoren zijn meegenomen – misschien ondergesneeuwd is geraakt.” Banken: “Daarnaast is het bij deze patiënten met zo’n slechte prognose beter te verantwoorden om hen een zware chemotherapie aan te doen, in de hoop op betere uitkomsten.” Deelnemers aan de MEND-IT-studie (Mesorectal fascia invasion ─ EMVI grade 4 ─ Nodes outside the mesorectum ─ Deposits) hebben minimaal 1 van deze hoogrisicokenmerken. “Het gaat ons om de patiënten met scans waarvan je meteen schrikt als je ze opent, omdat de tumor er zo lelijk uitziet”, licht Banken toe. Daarnaast moeten patiënten fit genoeg zijn om deel te nemen.

Inclusie

De MEND-IT-studie heeft nu 69 patiënten geïncludeerd. “We zijn gestart vanuit ons eigen centrum, maar inmiddels zijn we met 7 centra en binnenkort volgen er waarschijnlijk nog 7”, zegt Banken. “Dan hebben we ook de landelijke dekking rond. Uiteindelijk willen we 128 patiënten includeren. Dat gaat wel lukken binnen de looptijd van de studie, ook al hebben we in het begin wat vertraging opgelopen door de COVID-19-pandemie. Waarschijnlijk is de inclusie eind 2025 compleet.”

Alle patiënten die geïncludeerd worden krijgen dezelfde behandeling met FOLFOXIRI, gevolgd door de standaardbehandeling: chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie, ofwel een watch-and-wait-benadering als sprake is van complete respons. “Na 4 kuren FOLFOXIRI volgt een herstadiëring middels een MRI-scan en een CT”, zegt Banken. “Alleen als we respons zien of als sprake is van radiologisch stabiele ziekte, volgen nog een vijfde en zesde kuur. Bij progressie van de ziekte staken we na 4 kuren en continueren we met chemoradiotherapie.” Tot nu toe wordt FOLFOXIRI bij colorectaal carcinoom in Nederland alleen toegepast in de gemetastaseerde setting. “Daardoor was er nu nog geen draagvlak voor een gerandomiseerde trial naar het effect van FOLFOXIRI bij patiënten zonder afstandsmetastasen”, verklaart ze. 

Dagelijkse praktijk

Voor tussentijdse resultaten is het helaas nog te vroeg. “We zien wel dat de tumoren in het algemeen goed reageren op FOLFOXIRI, maar we weten nog niet of zich dat vertaalt in betere uitkomsten en al helemaal niet op de lange termijn”, zegt Banken. Na de looptijd van 4 jaar volgt een follow-upstudie met metingen na 3 en 5 jaar.

Stel dat de uitkomsten van de MEND-IT-trial gunstig zijn, wat betekent dat dan voor de behandelpraktijk? “We zien de laatste tijd steeds meer focus op totale neoadjuvante therapie, oftewel naast de chemoradiotherapie ook chemotherapie in de neoadjuvante behandeling”, antwoordt Banken. “Als blijkt dat het toevoegen van de triplet chemotherapie leidt tot een betere tumorrespons, dan zouden we in de dagelijkse praktijk kunnen overwegen om deze behandeling te geven aan de patiënten met de lelijkste tumoren.” Banken benadrukt dat er wel sprake moet zijn van therapie op maat. “Niet iedereen is fit genoeg voor deze chemotherapie, je moet dus bijvoorbeeld op comorbiditeiten letten. In onze studie includeren we bijna geen patiënten boven de 70 jaar, en de meesten zijn flink jonger.”

Toch kan de toegevoegde waarde potentieel groot zijn. “Als we vaker een complete respons bereiken na de chemoradiotherapie, dan kunnen we frequenter een watch-and-wait-beleid gaan toepassen en meer patiënten een orgaansparende behandeling bieden. Voor een deel van de patiënten is dat een sterke wens”, licht Banken toe. “Bovendien gaat het hier om patiënten met vaak heel uitgebreide tumoren bij diagnose, waardoor een operatie betekent dat er door een uitgebreide resectie meerdere bekkenorganen moeten worden meegenomen. Door intensieve neoadjuvante behandeling proberen we dit te voorkomen.”

Referenties

1. Van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011;12:575-82. 
2. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351:1731-40. 
3. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med. 2001;345:638-46. 
4. Sauer R, Liersch T, Merkel S, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: results of the German CAO/ARO/AIO-94 randomized phase III trial after a median follow-up of 11 years. J Clin Oncol. 2012;30:1926-33. 
5. Swedish Rectal Cancer Trial; Cedermark B, Dahlberg M, Glimelius B, et al. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med. 1997;336:980-7. 
6. Fokas E, Liersch T, Fietkau R, et al. Tumor regression grading after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal carcinoma revisited: updated results of the CAO/ARO/AIO-94 trial. J Clin Oncol. 2014;32:1554-62.
7. Dijkstra EA, Nilsson PJ, Hospers GAP, et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023;278:e766-e772.
8. Conroy T, Bosset J-F, Etienne P-L, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22:702-15. 
9. Conroy T, Etienne P-L, Rio E, et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. ASCO Annual Meeting 2023, abstract LBA3504.