P4O2 (‘Precisiegeneeskunde voor meer zuurstof’) is een Nederlands consortium dat onderzoek doet naar verbeteringen in preventie en behandeling van longziekten. Het consortium bestaat uit zo’n 30 partijen, waaronder universitair medische centra, bedrijven, Long Alliantie Nederland en het Longfonds. In het UMC Groningen ligt de focus op COPD, vertellen longartsen prof. dr. Dirk Jan Slebos en dr. Maarten van den Berge.
Van den Berge is in het UMCG betrokken bij klinische en genetische studies naar astma en COPD. Slebos werkt met name aan klinische studies naar nieuwe behandelingen van ernstig COPD. “Hier komen patiënten uit het hele land”, vertelt hij. “Daardoor kunnen we veel gegevens bundelen in een database en onderzoek doen naar het ontstaan van COPD. We zien bijvoorbeeld jaarlijks honderden mensen met zeer ernstig COPD op een relatief jonge leeftijd uit heel Nederland. Wij doen namelijk als een van de weinige ziekenhuizen een bronchoscopie met ventielen waarmee we het meest zieke deel van de longen afsluiten. Het gezonde deel van de longen kan daardoor beter gaan werken. Van al deze patiënten hebben we dus specifieke data.”
Verschillende ziektebeelden
Binnen P4O2 worden op deze manier meer cohorten gevolgd, waaronder een covid-cohort en het zogeheten PRIL-cohort van mensen die nog geen COPD hebben, maar wel risico lopen daarop. “Vanuit Groningen dragen we bij met ons COPD-cohort”, zegt Van den Berge. “Rond de klinische cohorten zijn er veel onderzoekers en bedrijven die kennis en expertise kunnen inbrengen. Bijvoorbeeld over gebruik van de elektronische neus of radiologie. Daarnaast worden samples afgenomen die we kunnen gebruiken voor meer basaal onderzoek in bijvoorbeeld epitheelkweken.”
Van COPD is, afgezien van een zeldzame genetische vorm, nog niet precies bekend hoe dat ontstaat. Het wordt vaak geassocieerd met roken, maar dat verband is niet duidelijk: de meerderheid van alle (ex-)rokers krijgt geen COPD, maar van alle COPD-patiënten in Nederland heeft wel vrijwel iedereen gerookt. “Ook bestaan binnen COPD allerlei verschillende ziektebeelden”, vervolgt Slebos. “De ziekte kan zich snel en op jonge leeftijd ontwikkelen of juist langzaam, de een krijgt ontstoken luchtwegen en bij de ander verdwijnt het longweefsel. Over die verschillen is eveneens nog weinig bekend. Daarom willen we zo veel mogelijk karakteristieken van patiënten verzamelen, zowel klinisch als biologisch. Daarmee willen we meer te weten komen over het ontstaan en beloop van de ziekte en allerlei interacties tussen bijvoorbeeld genetica, kenmerken van longweefsel, bloedwaarden en functies van eiwitten. Door de samenwerking binnen P4O2 kunnen we onze data ook vergelijken met die van de Amsterdamse onderzoekers die het PRIL-cohort bestuderen, dus mensen met risico op COPD. Zo hopen we relevante verschillen te kunnen vinden en wellicht aanwijzingen voor het ontstaan van COPD.”
Big data
Uitgangsvragen bij het onderzoek in het UMCG zijn wie COPD krijgt en welke soort COPD ontstaat bij welke patiënt. De afgelopen jaren is daar al veel onderzoek naar gedaan, maar tegenwoordig hebben onderzoekers de beschikking over big data en allerlei grootschalige onderzoeksmethoden, zoals genomics, proteomics en andere -omics. “Die geven veel nieuwe mogelijkheden om ziekten te bestuderen”, aldus Van den Berge. “Dat is wat we binnen P4O2 doen. Het is in een groot COPD-cohort in deze vorm wereldwijd nog niet eerder gedaan. Een ander pluspunt is dat we patiënten langdurig volgen. We doen geen interventieonderzoek, maar volgen een wetenschappelijk observationeel cohort waarbij we mensen heel gedetailleerd in kaart brengen. Niet alleen mensen met mild of ernstig COPD, maar ook gezonde controles. We willen bijna 600 mensen includeren: 250 met ernstig COPD, circa 250 met milde ziekte en ongeveer 100 controles.”
Er worden allerlei data verzameld, zoals spirometriedata, longvolumes, bloedgassen, kwaliteit van leven-gegevens uit vragenlijsten, frequentie van exacerbaties, voorgeschiedenis wat betreft roken, comorbiditeit en CT-data. Daarnaast is er materiaal uit bloed, urine, sputum, epitheelbrushes uit neus en bronchiën en biopsieën. Bij deelnemers wordt gedurende vijf jaar jaarlijks een longfunctietest gedaan en patiënten worden daarnaast gezien als exacerbatie optreedt.
Fenotypering
Er vindt ook onderzoek plaats naar fenotypering van longziekten. Van den Berge: “Toen ik begin deze eeuw mijn promotieonderzoek deed, werd een longziekte als astma nog gezien als één ziekte. We wisten wel dat een groot deel van de astmapatiënten allergisch was, maar een ander deel niet. En het was bekend dat eosinofiele cellen soms een rol spelen bij astma. Maar fenotypering had nog weinig klinische betekenis. Met de komst van de inhalatiecorticosteroïden zagen we dat deze medicatie bij een deel van de patiënten onvoldoende werkt. De afgelopen 10 jaar hebben we veel geleerd over de behandeling van die groep patiënten, met gerichte therapieën met biologicals.”
Tegenwoordig vindt behandeling met anti-IL5 plaats bij mensen met eosinofiel-ernstig astma die niet reageren op andere behandelingen. Dat werkt heel goed en is een omslag geweest in de behandeling van deze patiënten. Maar in de eerste studies met anti-IL5, zo’n 15 jaar geleden, werd nog geen fenotypering gedaan. De eerste uitkomsten waren daardoor negatief: er was geen effect op de longfunctie en op exacerbaties. “Met zulke uitkomsten kan een farmaceutisch bedrijf besluiten om te stoppen met de verdere ontwikkeling van het medicijn”, aldus Van den Berge. “Gelukkig is anti-IL5 daarna specifiek onderzocht bij mensen met eosinofiel-ernstig astma. Bij hen bleek het wel goed te werken. Maar dit geeft wel het belang aan van fenotypering. Die typering gaat nu steeds verder. Met de -omicstechnieken hebben we nu de kans om te onderzoeken welke biologische processen wel of niet actief zijn bij welke subgroepen van patiënten. Ook farmaceuten zijn daarin geïnteresseerd, om steeds gerichtere medicatie te kunnen ontwikkelen.”
Microbioom
De inclusie van patiënten verloopt voorspoedig. Pas over enige tijd worden de resultaten van eerste analyses verwacht, maar het is al wel gebleken dat bepaalde aspecten van het microbioom in de luchtwegen bij COPD anders zijn dan bij mensen zonder COPD: er blijkt minder diversiteit te zijn in de bacteriepopulatie, wat ongezond is voor de luchtwegen. “De diversiteit is waarschijnlijk een voorspeller van de kans op longaanvallen bij COPD”, zegt Van den Berge.
Het is volgens Slebos een hele klus om alle deelnemende patiënten elk jaar terug te zien in het UMCG. De vraag is ook of 5 jaar follow-up voldoende is. “Misschien moeten we dat iets verlengen, zegt Slebos, “maar het is heel spannend wat er straks allemaal gaat uitkomen. Zelf zou ik het interessant vinden om beter binnen families te gaan kijken naar COPD. Wij horen regelmatig van patiënten dat COPD voorkomt in hun familie, terwijl we daar geen duidelijke genetische factor voor kunnen aanwijzen. We zouden niet alleen naar patiënten kunnen kijken, maar ook naar hun familieleden. Wellicht kunnen we daar ook veel van leren. Misschien kunnen we dit aspect later nog toevoegen aan het project.”
P4O2 is onderdeel van het Nationaal Programma Longonderzoek dat door de Netherlands Respiratory Society (NRS) is opgezet samen met onder andere longverenigingen, specialisten, patiënten en bedrijven. Voor P4O2 is 14,5 miljoen euro beschikbaar gesteld door Topsector Life Sciences & Health (Health~Holland).
‘Luchtweg-op-een-chip’
Vanuit het UMCG zijn de afdelingen Pathologie & Medische biologie en Longziekten betrokken bij P4O2. Er zullen honderden COPD-patiënten in verschillende stadia van ernst van hun ziekte uitvoerig worden onderzocht en gekarakteriseerd. Verder worden cellen uit de longen van COPD-patiënten op het lab gekweekt tot een ‘luchtweg-op-een-chip’-model, voor onderzoek naar bijvoorbeeld de effecten van vroege schadesignalen, omgeving en levensstijl op het herstel van schade in het luchtwegweefsel van COPD-patiënten. Deze techniek is ook te gebruiken om nieuwe aangrijpingspunten voor medicijnen functioneel te testen.