Veel animo voor prospectieve studie naar de-escaleren radiotherapie

Diverse studies suggereren dat het mogelijk is om adjuvante radiotherapie achterwege te laten na een borstsparende operatie, onder meer bij oudere patiënten met laag-risico mammacarcinoom. Maar een prospectieve studie met patiënten van alle leeftijden en met een pathologisch complete respons na neoadjuvante chemotherapie was er nog niet. De DESCARTES-studie brengt hierin verandering. Mede-hoofdonderzoeker dr. Frederieke van Duijnhoven (Antoni van Leeuwenhoek) bespreekt de studie-opzet en verwachtingen.

Het weglaten van adjuvante radiotherapie na een borstsparende operatie is in meerdere onderzoeken bestudeerd en steeds waren de resultaten min of meer hetzelfde. Bestraling achterwege laten verhoogt het risico op een lokaal recidief licht maar heeft geen relevant effect op de overleving. Dergelijke bevindingen zijn onder meer afkomstig uit de in 2004 gepubliceerde CALGB C9343-studie en de in 2015 verschenen PRIME II-studie.^1,2 Maar voor deze studies kwam maar een deel van de borstkankerpatiënten in aanmerking. In de CALBG-studie bestonden de deelnemers uit oudere vrouwen (≤ 70) met HR+ mammacarcinoom niet groter dan 2 cm. En in de PRIME-II-studie werden enkel relatief oudere vrouwen (> 65 jaar) met laag-risico mammacarcinoom geïncludeerd (pT1–2; ≤ 3 cm). 

“Er zijn diverse studies die onderzocht hebben of het mogelijk is om radiotherapie achterwege te laten”, vertelt oncologisch chirurg Frederieke van Duijnhoven. “Bij oudere patiënten zijn ook al prospectieve studies verricht, zoals de PRIME II-studie.² Maar naar de groep waar de DESCARTES-studie naar kijkt – patiënten die na neoadjuvante chemotherapie geen tumor meer in situ hebben – is alleen retrospectief gekeken. Deze groep is bijvoorbeeld onderzocht in een Japanse retrospectieve studie met ongeveer honderd patiënten.³ Die kregen geen bestraling en deden het hartstikke goed (5-jaarsrecidiefpercentage 1,8%). En uit een retrospectief Amerikaans onderzoek bleek dat patiënten die geen bestraling hebben gehad geen slechtere overleving hebben (OS 93,6% met radiotherapie en 93% zonder radiotherapie).⁴ Doel van de DESCARTES-studie is om deze resultaten te bevestigen in een prospectief onderzoek.”

Ook in Nederland liep tot voor kort een studie waarin werd gekeken naar het achterwege laten van radiotherapie bij patiënten met mammacarcinoom. De TOP-1-studie richtte zich echter enkel op oudere patiënten.⁵ Van Duijnhoven: “De TOP-1-studie was een registratiestudie bij zeventigplussers met een laag risico op een recidief waarbij geen bestraling werd gegeven. Dit is een andere groep dan de groep die neoadjuvant is behandeld. Maar de achterliggende gedachte is wel hetzelfde, namelijk dat er een situatie is waarbij de kans op een lokaal recidief erg laag is en waarbij de winst van die bestraling waarschijnlijk niet opweegt tegen de bijwerkingen en morbiditeit hiervan.”

In- en exclusiecriteria

Ook de deelnemers aan de DESCARTES-studie hebben een laag risico op een recidief omdat sprake moet zijn van een pathologisch complete respons na neoadjuvante behandeling. Van Duijnhoven: “Studies laten zonder uitzondering zien dat de pathologisch complete respons de belangrijkste factor is voor een lokaal recidief. Er zijn wel andere factoren die belangrijk zijn, bijvoorbeeld of er lymfeklieren zijn aangedaan, maar de pathologisch complete respons is heel belangrijk, zowel voor de kans op een lokaal recidief als voor de overleving.” Omdat bij deze groep de prognose gunstig is, is het ethisch verantwoord om de behandeling te de-escaleren, stelt Van Duijnhoven: “We hebben bijvoorbeeld gekozen om patiënten met aangedane lymfeklieren niet in de studie te includeren. We willen beginnen met een zo ‘veilig’ mogelijk groep.”

Verder kunnen patiënten met allerlei subtypen borstkanker deelnemen. Van Duijnhoven: “We zien in de retrospectieve studies dat juist de tripelnegatieve en de HER2-positieve borstkankers een pathologisch complete respons hebben. Wel zijn er een aantal exclusiecriteria: naast patiënten met een risicoverhogende mutatie zoals BRCA worden ook patiënten met een voorstadium van borstkanker door of bij de tumor uitgesloten van deelname. Dit verdwijnt meestal niet helemaal door chemotherapie, dus dat willen we liever niet onbestraald laten.” 

< 4-6% recidieven

Wanneer patiënten voldoen aan de criteria voor deelname, wordt bij hen radiotherapie achterwege gelaten en worden zij vervolgens gedurende 5 jaar gevolgd met jaarlijks een MRI of mammografie. Ook is er na 10 jaar een eenmalige follow-up. Het primaire eindpunt van de studie is behaald als na 5 jaar bij 6% of minder een lokaal recidief optreedt. Van Duijnhoven: “We verwachten dat rond de 4 van de 100 patiënten een lokaal recidief krijgen als we geen bestraling geven. Dat betekent statistisch gezien dat het recidiefpercentage onder de 6 moet blijven. Andersom zou je kunnen zeggen dat de verwachting is dat bij 96 van de 100 vrouwen de bestraling niet nodig is.”

“We hebben dit percentage aan de ruime kant genomen. Als je bijvoorbeeld naar de Japanse retrospectieve studie kijkt, met veel patiënten met lymfeklieruitzaaiingen en relatief grote tumoren, was het vijfjaarsrecidiefpercentage onder de 3,5%. In DESCARTES gaat het om een groep met een gunstigere prognose vanwege de schone lymfeklieren en tumoren kleiner dan vijf centimeter, dus we verwachten dat we hieronder zullen uitkomen. Dit percentage hebben we tevens met de patiëntenvereniging overlegd. Zij vonden een recidiefpercentage van 4% met een statistische uitloop naar 6% acceptabel. Maar daarbij blijft gelden dat de ene patiënt een recidiefkans van 10% acceptabel vindt, terwijl een ander 2% al te veel vindt. In ieder geval hebben we straks een cijfer dat je aan patiënten kunt voorleggen om vervolgens samen een keuze te maken.”

Daarbij zijn er ook als er een recidief optreedt nog diverse behandelopties, benadrukt Van Duijnhoven: “Dan kun je alsnog een keer borstsparend opereren en daarna wel bestralen. Of je kunt ervoor kiezen om de hele borst te verwijderen, afhankelijk van de wens van de patiënt en hoe groot de borst en de tumor zijn. De gedachte is dat je de patiënt goed in de gaten houdt, en komt er nog wat terug, je dan alsnog kunt behandelen.” 

Cancer worry scale

Belangrijke secundaire eindpunten van de studie zijn de kwaliteit van leven en de mate van angst en zorgen als gevolg van het weglaten van bestraling. Van Duijnhoven: “Het zou kunnen dat als je de behandeling vermindert, je de zorgen bij patiënten vergroot. Als iemand voortdurend denkt: ik heb geen bestraling gehad, zou het nou terugkomen, dan heeft het een contraproductief effect want de bedoeling is om de kwaliteit van leven te verbeteren.” De onderzoekers verwachten echter dat het achterwege laten van bestraling een positief effect heeft op de kwaliteit van leven. “Van Duijnhoven: “Het weglaten van een behandeling verhoogt eigenlijk per definitie de kwaliteit van leven als het gaat om pijnklachten en cosmetiek. Het is logisch dat je zonder bestraling een mooiere borst hebt en minder pijnklachten. Maar de keerzijde zou dus kunnen zijn dat mensen zich meer zorgen gaan maken over een recidief. Dat gaan we bepalen met de Cancer Worry Scale.” 

De uitkomsten bij de deelnemers aan DESCARTES zullen worden vergeleken met een historisch cohort. Dat er niet is gekozen voor een gerandomiseerde studie heeft te maken met de relatief kleine verschillen bij wel of niet bestralen, legt Van Duijnhoven uit. “We verwachten dat de verschillen in kwaliteit van leven weliswaar klinisch relevant maar niet heel erg groot zijn. Daardoor moet je heel veel patiënten includeren om een verschil tussen de groepen aan te tonen. Tegelijkertijd zijn er al veel kwaliteit-van-levendata van patiënten die borstsparend zijn geopereerd na chemotherapie beschikbaar in de wetenschappelijke literatuur. De resultaten op het gebied van kwaliteit van leven kunnen we afzetten tegen gegevens afkomstig uit andere onderzoeken.”

Veel animo

De studie is vorig jaar gestart en heeft inmiddels de eerste patiënten geïncludeerd. De interesse in het onderzoek is zo groot dat aantal deelnemende ziekenhuizen wordt uitgebreid, vertelt Van Duijnhoven. “Aanvankelijk stond in het protocol dat 25 ziekenhuizen kunnen deelnemen maar er zijn zoveel ziekenhuizen die mee willen doen dat we dit willen uitbreiden naar 40 ziekenhuizen. Er is dus zeker veel animo voor en inmiddels zitten er 31 patiënten in de studie.” 

Referenties:

1. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al. Lumpectomy plus Tamoxifen with or without Irradiation in Women 70 Years of Age or Older with Early Breast Cancer. N Engl J Med 2004;351:971-7.
2. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJ, et al. Breast-conserving surgery with or without irradiation in women aged 65 years or older with early breast cancer (PRIME II): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:266-73.
3. Asaoka M, Narui K, Suganuma N, et al. Clinical and pathological predictors of recurrence in breast cancer patients achieving pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy. Eur J Surg Oncol 2019;45:2289-94.
4. Mandish SF, Gaskins JT, Yusuf MB, et al. The effect of omission of adjuvant radiotherapy after neoadjuvant chemotherapy and breast conserving surgery with a pathologic complete response. Acta Oncol 2020;59:1210-7. 
5. Liefers GJ. 2016-01 TOP-1: Tailored treatment in Older Patients TOP-1: omission of radiotherapy in elderly patients with low risk breast cancer. BOOG, Borstkanker Onderzoek Groep, 2016.