Hersenvocht biedt veel mogelijkheden voor diagnostiek van neurologische infecties. Maar de mogelijkheden voor diagnostische laboratoriumbepalingen worden nog onvoldoende benut. Met nieuw onderzoek van het hersenvocht is nog veel te winnen, was daarom de boodschap in de oratie van prof. dr. Matthijs Brouwer, die hij op 8 september jl. uitsprak aan de Universiteit van Amsterdam. De oratie was vanwege zijn benoeming tot hoogleraar Neurologie, in het bijzonder de diagnostiek van neurologische infectieziekten.
Een infectie van de hersenen treft jaarlijks ongeveer 1700 mensen. Het kan gaan om infectie van het hersenvlies (meningitis) of van het hersenweefsel (encefalitis), en vaak is sprake van een combinatie van beide. Lichamelijk onderzoek geeft vaak geen uitsluitsel over de diagnose. Dan kan hersenvocht worden geanalyseerd dat met een ruggenprik in de onderrug wordt afgenomen. Het laboratorium kan dan binnen een uur het aantal witte bloedcellen, het eiwitgehalte en glucose bepalen, die een eerste indruk geven over een infectie: witte bloedcellen en eiwitwaarde zijn dan hoog, en glucose vaak onmeetbaar laag doordat dat door de bacteriën en cellen in het hersenvocht wordt verbruikt.
Slechtere prognose
Bij 30 tot 50% van de mensen met een infectie van de hersenen lukt het echter niet om de verwekker te vinden in het hersenvocht. “Soms vinden we veel witte bloedcellen en weten we vrijwel zeker dat het om een bacterie gaat, maar is de bacterie niet te vinden in een kweek van het hersenvocht”, legt Brouwer uit. “Dat is lastig, want de verwekker is bepalend voor de behandeling. Bovendien kan de uitslag van een kweek lang op zich laten wachten, soms wel een week. Al die tijd weet je niet wat er met de patiënt aan de hand is en kun je geen gerichte behandeling inzetten. Sommige patiënten herstellen binnen enkele dagen, dan was waarschijnlijk sprake van een virusinfectie en waren antibiotica sowieso niet nodig. Bij langere ziekteduur gaat het meestal om een bacterie. Als de diagnostiek onduidelijk blijft, hebben mensen een slechtere prognose dan bij gerichte behandeling.”
Brouwer onderzoekt nieuwe methoden om sneller, beter en vaker de diagnose te stellen. “Dan kunnen we meteen de goede behandeling geven en behandelen we minder vaak onnodig. Het onderzoek is ook relevant vanwege nieuwe ziektebeelden die vanaf ongeveer begin deze eeuw zijn ontdekt. Bijvoorbeeld verschillende vormen van auto-immuunencefalitis oftewel hersenontsteking op basis van antistoffen tegen de hersenen. Deze nieuwe ziektebeelden hebben de ontwikkeling van nieuwe diagnostische methoden in een stroomversnelling gebracht.”
I-PACE-studie
Sinds 2017 loopt vanuit het Amsterdam UMC de landelijke I-PACE-studie: een biobank-studie om klinische data, laboratoriumresultaten en lichaamsmaterialen te verzamelen voor meer inzicht in de oorzaken en pathogenese van herseninfecties. De studie wordt gefinancierd door ZonMw en de European Research Council. Deelnemende centra (momenteel 12) zijn ziekenhuizen waar een ruggenprik wordt gedaan vanwege verdenking op een herseninfectie. Van alle patiënten wordt extra bloed en hersenvocht afgenomen en opgeslagen, samen met hun klinische gegevens. Alle data worden gebruikt voor verder onderzoek naar nieuwe testen.
Momenteel wordt in hersenvocht slechts een handjevol bepalingen standaard gedaan. In bloed vinden veel meer bepalingen plaats, mede doordat bloed van een patiënt veel eenvoudiger en patiëntvriendelijker is te verkrijgen. Maar hersenvocht kan wel veel informatie geven, stelt Brouwer. “We zoeken daarin met name naar witte bloedcellen. Die geven vaak al een goede indicatie van wat er aan de hand is. Als er geen infectie is van het zenuwstelsel, vind je minder dan 5 witte bloedcellen. Maar bij een bacteriële hersenvliesontsteking zijn dat er al snel 10.000. Dus bij een deel van de patiënten is het meteen duidelijk. Helaas is dat niet bij iedereen: er is ook een groep patiënten bij we het aantal witte bloedcellen niet zo hoog is en de uitslag onzeker is.”
Een derde van de mensen die een ruggenprik krijgen heeft daadwerkelijk een neurologische infectie, blijkt uit onderzoek van Brouwer en collega’s. Twee derde heeft dus iets anders, zoals een andere neurologische aandoening (bijvoorbeeld epilepsie of een beroerte) of een infectie buiten de hersenen (zoals een longontsteking). Ongeveer 10% heeft een auto-immuunziekte.
Voorspellers
Het zoeken naar nieuwe markers in hersenvocht gebeurt op verschillende manieren. Brouwer onderzoekt onder andere ontstekingseiwitten, zoals het C-reactief proteïne (CRP). Dat eiwit wordt al in bloed gemeten en is een aanwijzing voor een bacteriële infectie. “Het is ook te meten in hersenvocht, en blijkt daar een goede voorspeller te zijn van een bacteriële hersenvliesontsteking. We hebben nu een set van 17 van dit soort eiwitten tegelijk gemeten en zijn nagegaan welke combinaties de beste voorspellers zijn voor een infectie in het algemeen of meer specifiek een bacteriële ontsteking.”
Daarnaast kijkt Brouwer veel breder, met zogenoemde metabolomics en lipidomics assays. Daarin worden alle metabolieten en lipiden in de stofwisseling in het hersenvocht gemeten. Van de metabolieten zijn er ongeveer 80, van lipiden zijn er duizenden. “We gaan na of een bepaalde groep van de metabolieten of lipiden vaker voorkomt bij een bepaalde infectie. Dan is die groep kenmerkend voor die ontsteking. Hetzelfde doen we met RNA, dat laat zien welke mechanismen in de cellen actief zijn. Dat kan een vingerafdruk zijn van een ziekte die op dat moment speelt. Aan de ene kant kijken we naar al het RNA in hersenvocht, aan de andere analyseren we met single cell sequencing wat elke cel apart doet. Dat levert een heel gedetailleerd beeld op van de cellen in het hersenvocht. Deze techniek is wel duur: zo’n test kost ongeveer 3000 euro per patiënt. We doen deze nu alleen in experimenteel verband, met als doel om een eenvoudiger test te ontwikkelen die we later klinisch kunnen inzetten.”
Publicaties
Brouwers onderzoek loopt inmiddels zo’n 5 jaar en hij heeft er al verschillende artikelen over gepubliceerd. Binnenkort verschijnt een publicatie over het onderzoek met CRP. Een andere tak van het onderzoek richt zich op DNA en RNA in hersenvocht. Daarmee kunnen wellicht bacteriën en virussen worden opgespoord. “Nu is voor iedere bacterie of virus een aparte PCR-test nodig, maar in ons onderzoek analyseren we met zogeheten meta-genomics al het DNA en RNA in het hersenvocht. Zo kunnen we misschien snel iets van een bacterie of virus vinden. We zijn hiermee al redelijk ver en hebben ook hierover een aantal artikelen geschreven. De winst hiervan kan zijn dat je op een SEH sneller de diagnose kunt stellen. Hopelijk kunnen we op termijn een verwekker vinden bij de patiënten bij wie dat nu onduidelijk blijft.”
Eenvoudigere testen
In het Amsterdam UMC werkt Brouwer samen met onder andere de afdelingen Microbiologie, Metabolomics en Experimentele Virologie. De onderzoekstechnieken zijn nu nog duur en ingewikkeld, realiseert hij zich. Hij werkt al samen met een bedrijf aan eenvoudigere testen. “We zouden bijvoorbeeld een dipstick willen ontwikkelen die we alleen in een buisje hersenvocht hoeven te steken om te testen of iemand meningitis heeft. Dan wordt zo’n test ook bruikbaar in landen waar bepalingen niet standaard beschikbaar zijn. Bijvoorbeeld in Zambia, waarmee we al samenwerken en waar we afgelopen zomer zijn geweest om te zien hoe de diagnostiek daar wordt gedaan. Tevens neem ik deel aan een panel van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) dat een richtlijn maakt voor diagnostiek en behandeling van neurologische infecties. In veel landen is geen apparatuur om hersenvocht te analyseren. Dan kan een simpele test een enorm verschil maken.”