Een BMPR2-mutatie is een van de meest voorkomende mutaties bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH). Bij dragers van zo’n mutatie lijkt de structuur van het hart iets te zijn veranderd, zelfs zonder dat er sprake hoeft te zijn van pulmonale hypertensie. Langere follow–up van deze dragers kan wellicht uitwijzen of deze verandering klinisch relevant is voor de ontwikkeling van PAH. Dat is een voorlopige conclusie uit een nog lopende studie in het Amsterdam UMC. Promovenda Eszter Tóth doet bij de afdeling Longziekten onderzoek naar BMPR2 en geeft uitleg over de studie.
BMP’s (‘bone morphogenetic protein’) spelen een rol in onder meer celgroei, celdifferentiatie en botvorming door binding aan de BMPR2-receptor. Een mutatie in het BMPR2-gen kan leiden tot verminderde functie van deze eiwitten. Maar het precieze verband tussen de mutatie en PAH is niet duidelijk. Niet iedereen met de mutatie krijgt de ziekte. “BMPR2 is onderdeel van het TGF-beta signaalpad, dat in het hele lichaam actief is bij veel verschillende processen”, weet Tóth. “De kans op PAH bij een BMPR2-mutatie is zo’n 15 tot 40%, waarbij vrouwen een sterker verhoogd risico hebben. Maar het is niet bekend waarom de ene persoon PAH ontwikkelt en de andere niet. Daardoor is screening lastig, mede omdat de vroege tekenen van PAH in deze groep niet goed bekend zijn.”
Een van de vragen in de studie is of iemand met een mutatie, ook als die persoon gezond is, een ander fenotype heeft dan iemand zonder mutatie. Een andere vraag is of een effectieve manier van screenen mogelijk is voor vroege ontwikkeling van PAH.
Veel motivatie
De voorlopige resultaten van de studie zijn recent gepubliceerd.1 De deelnemers in de studie waren 28 dragers van het gen zonder symptomen (gemiddeld 44 jaar, 57% vrouw) en 21 gezonde controles (gemiddeld 44 jaar, 48% vrouw). Zij ondergingen vanaf 2017 jaarlijkse screening met veel verschillende modaliteiten, zoals MRI van het hart, echocardiografie, CT-scan van de longen, rechter hartkatheterisatie en ergometrie. Daarnaast is bloed afgenomen voor analyse van biomarkers. “We hebben dus verschillende manieren gebruikt om mogelijk vroege signalen te kunnen opsporen”, vervolgt Tóth. “We volgen de deelnemers gedurende 10 jaar met de verschillende onderzoeken, met een rechter hartkatheterisatie in jaar 4 en jaar 9 bij de BMPR2-dragers. De dragers van het gen zijn familieleden van bij ons bekende PAH-patiënten. We zien bij hen veel motivatie om aan het onderzoek deel te nemen.”
Ook in diermodel
Als opvallende uitkomst van de studie noemt Tóth een kleiner rechter hartvolume bij dragers van een BMPR2-mutatie. “Tevens zien we een kleiner linker einddiastolisch volume vergeleken met de controles. Dat is ook waargenomen in onderzoek met een diermodel met ratten met een BMPR2-mutatie. Voor dat onderzoek hebben we samengewerkt met een groep in Engeland. Het is een bijzondere benadering om eerst onderzoek te doen bij mensen en daarna ook data over ratten toe te voegen. Maar het is een niche-onderzoek, dan is het belangrijk om te weten of een diermodel overeenkomt met wat we bij mensen zien. Het is waardevol om te zien dat dat inderdaad zo is.”
Uit de data van de rechter hartkatheterisaties blijkt dat de gemiddelde druk in de longslagader iets hoger is dan bij controles. Omdat in de studie bij de controles geen hartkatheterisatie wordt gedaan, zijn hiervoor data gebruikt van mensen die in het verleden naar het Amsterdam UMC zijn verwezen vanwege verdenking op PAH maar bij wie geen PAH-diagnose is gesteld. “Om de intrinsieke functie van de rechter ventrikel te onderzoeken, hebben we druk-volumecurves gemaakt. Daarmee zien we dat het hart van BMPR2-dragers harder lijkt samen te trekken. We denken dat dat komt door de iets verhoogde druk. Die druk valt binnen de normaalwaarden van gezonde personen, maar is wel hoger dan de gemiddelde waarde bij mensen zonder BMPR2-mutatie. Het hart van BMPR2-dragers lijkt bovendien iets minder efficiënt te pompen.”
Geen duidelijke risicofactor
Volgens Tóth is het lastig om harde conclusies te trekken uit de studie. Toch lijkt er wel verandering te zijn in de structuur van het hart bij BMPR2-dragers: het is iets kleiner en knijpt iets harder. “Omdat we de veranderingen in het hart niet direct kunnen verklaren door een verhoogde druk, lijkt het erop dat de BMPR2-mutatie niet alleen relevant is voor de longcirculatie maar ook voor de ontwikkeling van het hart. Verder onderzoek moet uitwijzen wat die rol van BMPR2 precies is.”
Het studiedoel om een effectieve manier van screenen te vinden voor risico op PAH heeft nog geen definitieve conclusies opgeleverd, aldus Tóth. Van de deelnemers met een BMPR2-mutatie hebben inmiddels 2 mensen PAH ontwikkeld. “Uiteraard hebben we hen nauw gevolgd. Bij beide patiënten zien we met de meeste onderzoeksmethoden geen veranderingen. Wel trad bij hen pulmonale flow notching op in het MRI-signaal, dat is een verandering in de flowmetingen in de longslagader. Dat gebeurde 2 jaar voor diagnose van PAH. Dat is dus mogelijk een vroeg teken, maar notching kan verschillende oorzaken hebben. Het is dus niet specifiek voor PAH. Maar als het wordt gezien op een MRI, kan het wel aanleiding zijn om alert te zijn op PAH.”
Advies
Op basis van de studie kan Tóth een advies geven aan behandelaars van PAH: bij verdenking op PAH is alleen normale echografie wellicht niet voldoende. “Het is goed om iets verder te kijken, met name als de patiënt verslechtert. Dan kan een rechter hartkatheterisatie worden gedaan. Maar er is helaas nog steeds geen manier om PAH definitief vast te stellen of uit te sluiten zonder rechter hartkatheterisatie. We zijn nu bezig met verdere analyse van de data uit de studie, om wellicht bij meer patiënten mogelijke risicofactoren te kunnen vinden. Bovendien gaan we bloed van de deelnemers analyseren met een panel van biomarkers. Het onderzoek gaat dus nog door. Het streven is om in totaal 50 BMPR2-dragers te includeren.”
Iets meer inzicht
Ondanks de beperkte conclusies vindt Eszter Tóth toch dat de studie iets meer inzicht geeft over de rol van BMPR2, niet alleen in de vaten van de longen maar ook in de context van het rechter hart. “Uit studies in het verleden is bekend dat PAH-patiënten met een BMPR2-mutatie een slechtere overleving hebben dan patiënten zonder zo’n mutatie. Onze studie laat zien dat het volume en de intrinsieke functie van het hart iets zijn veranderd bij BMPR2-dragers. Wellicht speelt BMPR2 vooral een rol in de rechter ventrikel van het hart. Daarnaast geeft onze studie meer inzicht rondom het ontwikkelen van PAH en mogelijke vroege tekenen daarvan. Dat is relevant voor een veel bredere groep patiëntengroep die PAH ontwikkelen als gevolg van een comorbiditeit.”
Referentie: