Verlaagde dosis anticoagulantia bij VTE niet voor iedereen geschikt

Een late breaking abstract op de ASH Annual Meeting 2024 laat zien dat bij patiënten met veneuze trombo-embolie die verlengde antistolling nodig hebben, een gereduceerde dosis veilig en effectief is.¹ Dit blijkt echter niet voor alle patiënten te gelden, benadrukt stollingsexpert prof. dr. Hugo ten Cate (Maastricht UMC+).

Veneuze trombo-embolie (VTE) is een veelvoorkomende aandoening die potentieel levensbedreigend kan zijn. Het voortzetten van de antistollingsbehandeling tot 12 of 24 maanden na de eerste 3 maanden verlaagt het risico op een recidief met meer dan 80% bij patiënten met een hoog risico. Dit effect verdwijnt echter zodra de behandeling wordt gestopt. Daarom raden richtlijnen bij deze patiënten een langdurige, onbeperkte antistolling aan.

Doorlopende antistolling verhoogt echter het bloedingsrisico. Ten Cate: “Een mogelijke oplossing is om na enkele maanden de dosis te verlagen, met als doel een vergelijkbare effectiviteit in het voorkomen van recidiverende VTE.”

Studies naar dosisreductie

In de RENOVE-studie (Reduced Dose Versus Full-Dose of Direct Oral Anticoagulant After Unprovoked Venous Thromboembolism) bestudeerden Franse onderzoekers het effect van verlengde antistolling met een verlaagde dosis versus een volledige dosis directe orale anticoagulantia bij patiënten met VTE en een hoog recidiefrisico, die in eerste instantie 6 tot 24 maanden waren behandeld.¹

Al eerder is onderzoek gedaan naar dosisreductie bij verlengde antistollingsbehandeling bij VTE. De eerste grote studies, AMPLIFY-EXT² en EINSTEIN CHOICE³, werden in 2013 en 2017 in The New England Journal of Medicine gepubliceerd. “Uit deze studies bleek dat met een lagere dosering de effectiviteit grotendeels wordt behouden, terwijl het bloedingsrisico afneemt”, legt Ten Cate uit. “Ook in Nederland wordt verlengde antistolling veelvuldig toegepast. Na 6 maanden behandeling met een therapeutische dosis schakelt men vaak over naar een lagere dosering.”

Verschillen in studiepopulatie

Toch bestaan er twijfels onder medici: kan dit zomaar bij iedere patiënt? “Amerikaanse collega’s zijn daar vaak terughoudender mee”, weet Ten Cate. “Het bewijs dat een gereduceerde dosis altijd even effectief is, is niet heel overtuigend. De patiënten in deze 2 studies waren vooral patiënten bij wie de arts twijfelde of verdere behandeling met antistolling nodig was. Het betrof meestal patiënten met een mildere vorm van trombose zonder duidelijke indicatie voor levenslange antistolling.”

De populatie in de RENOVE-studie was wezenlijk anders. In deze grote multicenterstudie hadden de patiënten wél een duidelijke indicatie voor verlengde antistolling. Bij een meerderheid ging het bijvoorbeeld om een longembolie of patiënten met aanhoudende risicofactoren. “Dat is een belangrijk verschil”, vertelt de Maastrichtse hoogleraar. “Dit zijn namelijk niet de patiënten waarbij je in eerste instantie aan een dosisreductie denkt.”

Uitkomsten RENOVE

In RENOVE trad tijdens de mediane follow-up van 36 maanden bij 19 van de 1.383 patiënten in de groep met de verlaagde dosis een VTE op, versus 15 van de 1.385 patiënten in de groep met de volledige dosis. Dit komt neer op een cumulatieve incidentie over 5 jaar van 2,2% versus 1,8% (HR 1,32; p = 0,23 voor non-inferioriteit). Er werden klinisch relevante bloedingen gerapporteerd bij 96 patiënten in de groep met de verlaagde dosis en bij 154 patiënten in de groep met de volledige dosis. Dit komt neer op een cumulatieve incidentie over 5 jaar van respectievelijk 9,9% en 15,2%. De totale sterfte in de verlaagde-dosisgroep was 4,3% (35 patiënten) en in de volledige-dosisgroep 6,1% (54 patiënten).

Een verlengde behandeling met een verlaagde dosering lijkt dus niet minder effectief dan een behandeling met een therapeutische dosering. Er zijn echter enkele belangrijke subgroepen waarbij dit niet het geval is, legt Ten Cate uit. “Bijvoorbeeld bij mensen met een BMI boven de 30, wat van toepassing was op 30% van de RENOVE-deelnemers. Voor deze groep lijkt een gereduceerde dosis niet voldoende. Hetzelfde geldt voor mensen met een hoog risico op een longembolie.”

Waardevolle inzichten

Ten Cate vindt het geruststellend dat er nu meer bekend is over de mogelijkheid om bij meer patiënten over te gaan op een gereduceerde dosis, maar benadrukt dat maatwerk essentieel blijft. “Het is belangrijk om rekening te houden met de eerdergenoemde risicogroepen. Ik verwacht niet dat Nederlandse behandelaars massaal zullen kiezen voor dosisverlaging bij iedereen. Het risico op een terugkerende longembolie weegt vaak zwaarder dan een iets lager bloedingsrisico.”

Daarom verwacht hij niet dat de uitkomsten van RENOVE snel zullen leiden tot een richtlijnwijziging. “Maar de studie biedt waardevolle inzichten over de redelijke veiligheid van een lagere dosering, vooral in vergelijking met eerdere studies. Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van een gereduceerde dosis bij patiënten met een laag risico op een recidief.”

Beperken bloedingsrisico

Veiligheid en bloedingsrisico zijn cruciale thema’s binnen de antistolling. Dosisreductie is een van de manieren om het bloedingsrisico te beperken. “Een interessante ontwikkeling op het gebied van veneuze trombo-embolie is het onderzoek naar factor XIa-remmers”, vertelt Ten Cate. “Dit is een nieuwe generatie medicijnen die momenteel wordt onderzocht voor zowel arteriële als veneuze trombo-embolie. Het betreft kleine moleculen of monoklonale antistoffen die factor XIa remmen. Het idee is dat het remmen van factor XIa effectief trombose kan voorkomen, terwijl het bloedingsrisico aanzienlijk lager blijft.”

Er zijn goede aanwijzingen dat deze remmers effectief zouden kunnen zijn bij VTE. “Dit zou vooral uitkomst kunnen bieden voor patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. Bijvoorbeeld patiënten met een voorgeschiedenis van maagdarmbloedingen of nierinsufficiëntie in combinatie met anemie”, aldus Ten Cate. “Studies zullen moeten uitwijzen of het positieve beeld dat we nu van deze middelen hebben overeind blijft.”

Referenties:

1. Couturaud F, Sanchez O, Meneveau N, et al. Extended Treatment of Venous Thromboembolism with Reduced- Vs Full-Dose Direct Oral Anticoagulants in Patients at High Risk of Recurrence. ASH Annual Meeting & Exhibition 2024, abstract LBA-3.
2. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.; AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368:699-708.
3. Weitz JI, Lensing AW, Prins MH, et al.; EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2017;376:1211-22.