Er is bij verschillende risicogroepen een toename te zien van anuskanker. Vanwege overeenkomsten met cervixkanker gaan er stemmen op voor screening op voorstadia van anuskanker. Internist dr. Olivier Richel (Radboudumc) is voorstander, maar schetst tegelijk een genuanceerd beeld. “Screening gebeurt bij de cervix met een uitstrijkje, maar bij de anus is dat veel complexer. Bovendien weten we niet of we er kanker mee voorkomen.”
Sinds hiv met dagelijkse medicatie een chronische ziekte is geworden, is het klinische beeld van hiv-positieve patiënten veranderd. Vroeger stonden de aids-definiërende ziekten op de voorgrond, maar nu zijn dat andere aandoeningen. Een daarvan is anuskanker, wat onder de algehele bevolking een zeldzame ziekte is met een incidentie van nog geen 2 per 100.000. Bij hiv-positieve homoseksuele mannen is die incidentie meer dan 50 keer zo hoog. “Anuskanker wordt net als baarmoederhalskanker veroorzaakt door oncogeen humaan papillomavirus”, vertelt Richel. “Er zijn meer dan 100 soorten hpv. Een kwart tot een vijfde bevindt zich op de slijmvliezen en een deel daarvan kan kanker veroorzaken. Voor baarmoederhalskanker bestaat een van de meest succesvolle screeningsprogramma’s ter wereld. De screening heeft zich de afgelopen decennia ontwikkeld van cytologische screening naar screening van het virus zelf. Al een tijdje speelt de vraag of we ook op anuskanker moeten gaan screenen.”
Eerste studies
Screening op anuskanker is al begin jaren ’90 gestart in steden als San Francisco, New York, Sydney en London. Amsterdam volgde in onderzoeksverband 12 jaar geleden. In het AMC werden studies opgezet door infectioloog prof. Jan Prins en dermatoloog prof. Henry de Vries. Richel was toen arts-assistent en net klaar met zijn opleiding. “Ik wilde graag onderzoek doen op het gebied van hiv en ik kon aan de slag bij prof. Prins. We zijn toen gestart met een spreekuur en studies. Al snel ontstond samenwerking met moleculair bioloog dr. Renske Steenbergen en patholoog prof. Chris Meijer, hoogleraar pathologie aan het VUmc en wereldwijd expert op het gebied van baarmoederhalskanker. Inmiddels doen nog drie andere centra mee. Het onderzoek is zowel epidemiologisch, met dataverzameling bij de GGD (onder leiding van arts en epidemioloog dr. Maarten Schim van der Loeff), als klinisch en moleculair. Het was boeiend dat er toen nog weinig was gedaan op het gebied van anuscarcinoom. Alles wat we bedachten was nieuw.”
De screening en het onderzoek zijn gericht op het opsporen van het voorstadium van anuskanker, zogeheten anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) en dan met name hooggradig AIN (HG-AIN). Bij het cervixcarcinoom gebeurt dat met een uitstrijkje, maar dat is bij anuskanker te weinig sensitief en specifiek. Screening gebeurt daarom met hoge resolutie anusscopie: een combinatie van proctoscopie en colposcopie. Dat is volgens Richel een complexe procedure. “Iedereen kan het leren, maar dat vraagt veel tijd en energie. Het is veel complexer dan de diagnostiek van de cervix. Dat is een relatief klein gebied, maar de anus is een veel groter gebied met veel plooien en oneffenheden. Een goede scopie vraagt veel ervaring.”
Veel gegevens verzamelen
Het onderzoek in Amsterdam startte met een studie om drie behandelingen van voorstadia met elkaar te vergelijken. Wegbranden bleek het beste, maar wel met grote kans op recidieven. Bovendien was niet duidelijk of behandeling van voorstadia het ontstaan van kanker voorkomt. “Dat is altijd een lastig punt bij screeningsprogramma’s”, stelt Richel. “Misschien doe je mensen juist schade als je niet weet of het doel wordt bereikt. Met goede hoge resolutie anusscopie worden bij 30-50% van de hiv-positieve homoseksuele mannen hooggradige afwijkingen gevonden. Ongeveer de helft van hen heeft dus een voorstadium van anuskanker. Net als bij de cervix zal slechts een minderheid uitgroeien tot kanker. Maar een cervix is makkelijker te behandelen. Het screenen op voorstadia van anuskanker om kanker te voorkomen klinkt logisch, en ik denk zeker dat dat werkt. Maar we moeten het zo veel mogelijk in studieverband doen en veel gegevens verzamelen. Zo krijgen we zicht op het natuurlijke beloop.”
Momenteel loopt in de VS de grote ANCHOR studie (anchorstudy.org). Daarin worden 5000 mensen geïncludeerd met hooggradige voorstadia, die worden gerandomiseerd tussen behandelen en niet behandelen. Het eindpunt in deze studie is anuskanker. “Het gaat om pittige diagnostiek en behandeling. Deze studie is opgezet om bewijs te verkrijgen dat behandeling van voorstadia werkt. De inclusie zit nu op zo’n 70%, dus het duurt nog wel enkele jaren voordat resultaten bekend zijn.”
Welke voorstadia behandelen?
Een andere relevante vraag is: wat is een voorstadium? De ontwikkeling van kanker is een lang en complex proces, dat bij hpv tot 20 jaar kan duren. Wat is het moment dat kanker ontstaat? In het VUmc wordt dat onderzocht voor de cervix. “Het gaat om een opeenstapeling van moleculaire en epigenetische veranderingen”, vertelt Richel. “Ons afweersysteem is in staat om zelfs hooggradige voorstadia op te ruimen. In die gevallen hoeft dus geen behandeling plaats te vinden. Maar welke voorstadia zijn dat? In het VUmc wordt gekeken naar methyleringsmarkers. Een belangrijke stap op weg naar kanker is het uitzetten van tumorsuppressorgenen. Dat gebeurt door methylering van de primer van een suppressorgen. Voor zowel de cervix als de anus is een set virale methyleringsmarkers geïdentificeerd met een duidelijke link met kanker. Voor cervix lopen nu de eerste klinische studies, voor de anus wordt nu bioptmateriaal onderzocht. Misschien zijn bepaalde methyleringspatronen gerelateerd aan een verhoogd risico op kanker. Dan kun je onderbouwd het risico nemen om af te wachten in plaats van behandelen. Maar daarvoor zijn nog veel studies nodig.”
Vaccinatie
Daarnaast vindt onderzoek plaats naar vaccinatie. Er zijn drie profylactische hpv-vaccins tegen de belangrijkste veroorzakers van cervix- en anuskanker. Maar is het zinvol om iemand met hooggradige voorstadia van anuskanker te vaccineren? Dat is recent in het AMC onderzocht bij hiv-positieve oudere mannen na behandeling van hooggradige voorstadia. Er is gerandomiseerd tussen een vaccin of placebo. Die studie is heel recent gedeblindeerd en gepresenteerd op het recente IANS-congres (kader). “Er blijkt geen verschil”, aldus Richel. “Er is wel een mooie serologische respons bij deelnemers die het vaccin hebben gekregen, maar er is na anderhalf jaar geen significant verschil in aantal recidieven. Dus deze groep moeten we geen vaccinatie adviseren.”
Er zijn dus enkele argumenten voor screening: de toename van anuskanker, de hoge prevalentie van HG-AIN en het gebleken succes van cervixscreening. Maar er zijn ook tegenargumenten: de screeningsmethode is invasief en belastend voor de patiënt, de behandeling is zwaar en het is niet bekend of screening kanker voorkomt. “Dus een echt eindpunt hebben we niet”, zegt Richel. “Over deze onzekerheden zijn we open in de voorlichting naar patiënten. We bieden diagnostiek aan, maar iemand kan ook kiezen om niet te behandelen en af te wachten. Meestal is dat geen probleem, want deze ziekte groeit langzaam en een deel van de voorstadia verdwijnt weer vanzelf.”
Al in zijn proefschrift uit 2014 pleitte Richel voor screening op voorstadia van anuskanker. Hij staat daar nog steeds achter. Als infectioloog in Nijmegen doet hij het nog niet, maar hij merkt wel dat er veel vraag naar is. “Er zijn veel mensen met anale problemen, en ook anuskanker neemt toe. Dus er is wel een vorm van diagnostiek nodig, mede gezien de hoge incidentie van anuskanker en de hoge prevalentie van voorstadia. Op korte termijn zullen we ook hier de mogelijkheid hebben hoge resolutie anoscopie aan te bieden”
Congres IANS
Dr. Olivier Richel heeft dit jaar het congres georganiseerd van de International Anal Neoplasia Society (IANS), dat begin november plaatsvond in Amsterdam. De IANS bestaat sinds 2012 als een wetenschappelijke vereniging van wetenschappers, onderzoekers en zorgverleners die te maken hebben met anale hpv-gerelateerde aandoeningen. Deelnemers zijn professionals op het gebied van moleculaire biologie, epidemiologie, pathologie, interne geneeskunde, infectieziekten, gastro-enterologie, chirurgie en gynaecologie. “Het hele spectrum is dus vertegenwoordigd. We ervaren op de congressen altijd veel verschillen in de manier waarop laesies worden behandeld. De toename van anuskanker wordt overigens niet alleen gezien bij homoseksuele hiv-positieve mannen, maar ook bij bijvoorbeeld vrouwen met andere hpv-gerelateerde ziekten en bij patiënten met immuunsuppressie. Anuskanker is dus geen ‘mannenziekte’. Dat is op het congres ook specifiek aan de orde geweest. Er zijn veel meer risicogroepen.”
Het congres is bezocht door 150 deelnemers uit 20 landen. Belangrijke presentaties gingen over onder meer de studies met vaccinaties en met methylering (zie tekst) en over het belang van het rectaal touché. Richel: “Het wordt aangeraden om dat altijd te doen, zeker in klinieken die nog geen andere diagnostiek kunnen aanbieden. Het kan bijvoorbeeld jaarlijks worden gedaan bij risicogroepen. In tegenstelling tot voorstadia kun je tumoren namelijk altijd voelen, ook als ze klein zijn. Zo is kanker dus vroeg op te sporen.”
Op de laatste dag van het congres was een sessie met patiënten, zoals die ook op de vorige congressen plaatsvond. Richel ervaart de verhalen van patiënten als bijzonder en aangrijpend. “Het blijkt steeds weer hoe zwaar behandeling is. Er was deze keer een man die al 11 jaar lang 3 keer per jaar een behandeling krijgt. Dat valt hem heel zwaar, maar hij krijgt geen kanker. Dus we hopen dat we met zijn behandeling kanker kunnen voorkómen. Ik denk van wel, maar het echte bewijs daarvoor moet komen uit de huidige Amerikaanse ANCHOR studie.”