Met een fluor-18-FDG PET/CT is het mogelijk om na een eenmalige dosering van een anti-EGFR monoklonaal antilichaam te bepalen of een patiënt wel of geen baat heeft van deze behandeling. Dat blijkt uit de tijdens ASCO gepresenteerde IMPACT-CRC-studie. Toch is in de huidige klinische praktijk de waarde van de test beperkt, vertelt arts-onderzoeker Sophie Gerritse (ten tijde van het interview Erasmus MC, thans Reinier de Graaf Gasthuis), omdat deze studie voor het eerst ook prospectief aantoont dat deze groep eveneens kan worden geïdentificeerd aan de hand van klinische/pathologische factoren.
Bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom met wildtype KRAS, BRAF en zogenaamd linkszijdige primaire lokalisatie, is een behandeling met anti-EGFR-therapie een optie. Toen de klinische studie begon, was bekend dat ongeveer twee derde van de patiënten met een KRAS wildtype colorectaal carcinoom die toentertijd voor anti-EGFR-therapie in aanmerking kwamen hier baat van had. Om deze groep voorafgaand aan de behandeling te kunnen identificeren, werd enige jaren geleden de IMPACT-CRC-studie gestart.1 De studie maakte onderdeel uit van een groot multicenter-onderzoeksproject dat als doel had om bij 3 tumortypen (mammacarcinoom, colorectaal carcinoom en niercelcarcinoom) een manier te vinden om het effect van een behandeling te kunnen voorspellen. Zo werd in de IMPACT-MBC onder andere getracht te voorspellen welke borstkankerpatiënten baat hebben bij HER2-gerichte behandeling.
Dat voor de multicenterstudies in Nederland werd samengewerkt door diverse Nederlandse ziekenhuizen is bijzonder, vertelt Sophie Gerritse die in het Amsterdam UMC werkte aan de IMPACT-CRC studie. “Voor de studies wilden we nagaan of het met imagingtechnieken mogelijk was om beter te voorspellen of een behandeling wel of niet werkt. De studie was opgezet in de tijd dat de rol van moleculaire markers bij colorectaal carcinoom nog relatief beperkt was, ongeveer in 2015. We wisten destijds al dat wanneer KRAS gemuteerd was, je geen anti-EGFR-therapie met cetuximab of panitumumab moest geven. Maar ondanks deze selectie reageerde een derde van de patiënten niet op deze behandeling.”
Nadat eerder in de IMPACT-CRC-studie aangetoond werd dat het met zirkonium gelabeld cetuximab niet mogelijk was om te voorspellen welke patiënten baat hadden bij anti-EGFR-therapie, gingen Gerritse en collega’s na of een PET-scan met 18-FDG hierbij wel een rol kon spelen. Gerritse: “Toen zagen we in een pilotstudie dat het met een 18-FDG PET/CT wel mogelijk leek te zijn om onderscheid te maken tussen patiënten met baat van de behandeling en de patiënten die hiervan geen baat hadden. Vervolgens is besloten om dit in een groter cohort te valideren.”
100% negatief voorspellende waarde
Hieruit bleek dat een 18-FDG PET/CT na 1 kuur anti-EGFR-therapie die vergeleken werd met de baseline 18-FDG PET/CT-scan inderdaad patiënten kan identificeren die geen voordeel hebben van cetuximab of panitumumab. De studie includeerde 80 patiënten, waarvan er bij 75 een analyse mogelijk was van de metabole activiteit. De gemiddelde afname in metabole activiteit, in de studie uitgedrukt in een PET-feature genaamd ‘total lesion glycolysis (TLG)’, was bij de patiënten met een klinisch voordeel van anti-EGFR-therapie -58% ten opzichte van -1,9% bij de patiënten zonder klinisch voordeel. Met een afkappunt van een metabole activiteit van -15% afname in TLG werden alle patiënten met voordeel (gedefinieerd als stabiele ziekte of afname van ziekte op de eerste CT-scan na 8 weken) correct geselecteerd met een negatief voorspellende waarde van 100%. Ook hadden de patiënten waar de metabole activiteit sterk afnam een aanzienlijk langere progressievrije overleving, van 6,5 versus 1,7 maanden.
BRAF-mutatie en rechtszijdige tumoren
Ondanks deze positieve uitkomsten zou het onderzoek enige tijd later alsnog stopgezet worden. De reden hiervoor was dat in de tussentijd meer bekend werd over welke groep patiënten gebaat is bij anti-EGFR-therapie, vertelt Gerritse. “Op een gegeven moment bleek uit Nederlandse en internationale retrospectieve data dat tumoren met een BRAF-mutatie en mensen met rechtzijdig colorectaal carcinoom ook niet reageren op anti-EGFR-therapie. Dat werd gezien in die retrospectieve data en werd vervolgens in 2017 in de behandelrichtlijn opgenomen. Toen hebben we besloten om deze patiënten niet meer te includeren in de studie. En op het moment dat ik vervolgens onze data analyseerde, bleek dat vanaf dat moment er alleen nog maar patiënten waren geïncludeerd die baat hadden bij de anti-EGFR-therapie. Er was, in onze studiepopulatie, helemaal niemand meer die progressieve ziekte had; alle deelnemers hadden ofwel stabiele ziekte of een afname van de tumorgrootte.”
Gerritse vervolgt: “Het was dus eigenlijk zo dat het selecteren van patiënten aan de hand van BRAF-mutatie en rechtzijdige tumoren (en KRAS-mutaties) zo’n goed resultaat opleverde dat je de 18-FDG PET/CT niet meer nodig hebt in de klinische praktijk. We zijn vervolgens gestopt met het onderzoek, omdat het niet ethisch was om door te gaan en omdat we ons eindpunt niet meer konden halen.”
Conclusies
Op basis van de studie kunnen volgens Gerritse twee conclusies worden getrokken. “De eerste is dat deze prospectieve resultaten bevestigen dat anti-EGFR-therapie echt alleen gegeven moet worden bij linkszijdige tumoren zonder KRAS- en BRAF-mutaties. De andere is dat 18-FDG PET/CT een bruikbare onderzoeksmethode kan zijn en meer informatie kan opleveren dan een CT-scan. Dat hebben we uiteindelijk niet kunnen valideren, maar blijkt wel uit de analyse van de 80 patiënten die we hebben geïncludeerd. Dit zien we ook bij andere tumortypes, zoals bij lymfomen waar dit wordt gebruikt om de therapie te intensiveren. En bij borstkankerpatiënten hebben we in de IMPACT-MBC-studie ook aanwijzingen dat je met 18-FDG PET/CT kan voorspellen of patiënten wel of niet op hun therapie gaan reageren.”
In uitzonderlijke gevallen kan een PET/CT-scan ook bij colorectale tumoren behulpzaam zijn, denkt Gerritse. “Bijvoorbeeld bij een patiënt van wie de mutatiestatus onbekend is of waarbij een biopt heel lastig te verkrijgen is. Maar dat zal in de praktijk slechts zelden voorkomen. Gelukkig is 18-FDG PET/CT geheel ingeburgerd in Nederland, dus de nucleair geneeskundigen die de scans beoordelen zouden dit prima kunnen toepassen. Ik denk wel dat er in de toekomst een grotere rol gaat komen voor nucleaire scans van tumoren bij colorectaal carcinoom, ook omdat die iets zeggen over metabole activiteit van de tumor(en) en meer informatie kunnen opleveren dan een CT-scan. Bij de ene patiënt met progressie van ziekte groeit zowel de primaire tumor als alle metastasen, terwijl bij een andere patiënt de ziekte bijvoorbeeld alleen in de botten groeit terwijl het in de lever stabiel is, en bij weer een ander responderen alle metastasen maar ontstaat er alleen een nieuwe laesie. Dat heeft mogelijk te maken met beschikbaarheid van een middel op een bepaalde plek en met de biologie van de tumor. Er is dus echt heterogeniteit tussen laesies, en met een PET-scan kun je daar wellicht meer over zeggen dan met een CT-scan. Ik verwacht daarom dat er de komende jaren meer onderzoek gaat komen naar de rol van PET-imaging voor diagnostiek en behandeling van (colorectale) tumoren.”
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Colorectaal carcinoom 2024. Ook deze artikelen zijn in de Special Colorectaal Carcinoom verschenen:
- mtFIT detecteert hoog risico voorlopers van darmkanker
- Lokale behandeling multiorgaan mCRC verbetert overleving niet
- Thermale ablatie blijkt ook bij resecteerbare colorectale levermetastasen effectief
- Onderzoek naar follow-up op afstand
Referentie