‘Agressieve’ vochttoediening is geen goede behandelstrategie bij acute pancreatitis. De gerandomiseerde WATERFALL-studie suggereert dat dit vaker leidt tot overvulling zonder de klinische uitkomsten te verbeteren. De resultaten zullen de klinische praktijk veranderen, maar moeten tegelijkertijd zorgvuldig worden geïnterpreteerd, vertelt dr. Robert Verdonk (St. Antonius Ziekenhuis).
De meeste richtlijnen voor de behandeling van acute pancreatitis raden momenteel aan om bij alle patiënten grote hoeveelheden vloeistof toe te dienen. Reden hiervoor was dat werd aangenomen dat dit de microcirculatie rondom de pancreas verbetert, vertelt Verdonk. “De hypothese was dat veel vocht geven zou leiden tot een betere doorbloeding van de pancreas waardoor er minder complicaties zoals necrose en orgaanfalen zouden optreden. Dus toen ik in opleiding was, waren er geregeld patiënten die 5 of 6 liter in een infuus kregen. Het idee was dat je daar iets goeds mee deed, alleen feitelijk wisten we niet of dat ook echt zo was.”
De afgelopen jaren is in diverse onderzoeken geprobeerd uit te zoeken of agressieve vochttoediening een goede behandelstrategie is, maar tot voor kort waren er nog geen overtuigende resultaten. Verdonk: “De laatste jaren zijn er conflicterende studieresultaten gekomen, waarbij sommige studies suggereerden dat dit inderdaad leek te werken, maar ook steeds meer studies lieten zien dat het vele vocht misschien wel meer nadelen dan voordelen had. Dit waren echter allemaal kwalitatief matige studies. Er waren bijvoorbeeld veel retrospectieve studies of studies waarin in één centrum werd gekeken.”
Agressieve en moderate vochttoediening
Doel van WATERFALL-studie was dan ook om deze onderzoeksvraag te beantwoorden in een grote, gerandomiseerde, multicenterstudie. De onderzoekers randomiseerden tussen ‘agressieve’ en ‘moderate’ vochttoediening, waarbij de agressieve strategie bestond uit een bolus van 20 ml per kilogram lichaamsgewicht, gevolgd door 3 ml per kilogram per uur. In de andere groep was er een bolus van 10 ml per kilogram bij patiënten met hypovolemie of geen bolus bij patiënten met normovolemie, gevolgd door 1,5 ml per kilogram per uur. Patiënten werden beoordeeld na 12, 24, 48 en 72 uur, waarop het beleid werd aangepast op basis van de klinische status van de patiënt. De primaire uitkomstmaat was de ontwikkeling van matig ernstige of ernstige pancreatitis tijdens de ziekenhuisopname. De belangrijkste veiligheidsuitkomst was overvulling.
In totaal bestond de groepen met de agressieve en de gematigde strategie uit 122 en 127 patiënten. Het vooraf geplande aantal deelnemers van 744 werd niet behaald, omdat de studie na een interim-analyse werd gestaakt op advies van het data- en safety monitoringscomité. De tussentijdse analyse liet zien dat in de agressief behandelde groep duidelijk vaker sprake was van overvulling; 20,5 vs. 6,3%. Daarbij was er geen significant verschil tussen de groepen in de ontwikkeling van matig ernstige of ernstige acute pancreatitis (22,1 vs. 17,3%, ARR 1,30, p = 0,32). Een subgroepanalyse liet verder zien dat er in alle groepen een verhoogd risico was op overvulling, inclusief bij patiënten met en zonder SIRS en bij hypovolemische patiënten.
Impact op klinische praktijk
Verdonk beoordeelt de bevindingen als zeer belangrijk. “Ik denk dat op basis van deze studie men zal besluiten dat patiënten nog wel een infuus krijgen, maar dat hele grote hoeveelheden vocht die we in het verleden gaven niet meer gebruikt zullen worden. Agressief veel vocht geven als behandeling zal hierdoor tot het verleden gaan behoren. De studieresultaten hebben daarmee echt impact op de dagelijkse klinische praktijk.”
Wel zitten er, mede door het voortijdig stoppen van het onderzoek, een aantal haken en ogen aan de studie die meegewogen moeten worden bij het interpreteren van de resultaten, stelt Verdonk. “Een van die dingen hangt samen met welke patiënten zijn geïncludeerd. In deze studie werden patiënten die erg ziek waren op het moment van diagnose geëxcludeerd, dus zitten er vooral veel mensen in met een relatief milde pancreatitis. Als je naar het verloop van de studie kijkt, zijn er 676 patiënten gescreend en zijn er slechts 249 gerandomiseerd. Daardoor is de vraag hoe representatief deze groep is.”
Ook dat de studie niet geblindeerd was, is relevant, aldus Verdonk. “De patiënten werden behandeld met veel of met weinig vocht en daarna werd er gekeken hoe het met die patiënt ging. Daarbij werd ook gekeken of patiënten overvuld raakten, waarop de vochttoediening werd gestopt. Het is alleen zo dat de beoordeling van de overvulling van de patiënt subjectief is. Maar als je niet blindeert en er sprake is van subjectiviteit omtrent het stopzetten van de vochttoediening, kan dat invloed hebben op de beslissingen hierbij.”
Tevens is door het eerder stoppen van de studie onduidelijk of er mogelijk wel een verschil is in het optreden van ernstige pancreatitis bij een agressieve of moderate vochttoediening. Verdonk: “ Doordat de studie eerder is gestopt dan gepland is het primaire eindpunt niet behaald. Dus het echte antwoord op de vraag of agressieve vochttoediening nu wel of niet zinvol is, is eigenlijk niet definitief beantwoord. Maar waar het op lijkt, is dat het geen voordelen heeft.”
Verder is in de WATERFALL-studie geen rekening gehouden met patiënten met een voorspeld ernstig beloop van de ziekte. “In Nederland kijken we in studies naar pancreatitis vaak naar een selectie van patiënten, bijvoorbeeld naar de groep met een voorspeld ernstig beloop. Dat is bij deze studie niet gedaan. Enerzijds kan je zeggen dat dit een voordeel is omdat de resultaten op alle patiënten van toepassing zijn, maar anderzijds zitten er ook veel mensen in deze studie waar we op voorhand niet van zouden verwachten dat ze in ernstige problemen kwamen.” Daarbij levert de studie geen antwoord op diverse openstaande vragen omtrent de behandeling van acute pancreatitis (zie kader).
Nieuwe studies
Wel laat de studie zien dat de klinische uitkomsten bij acute pancreatitis nog voor verbetering vatbaar zijn. Verdonk: “Hoewel er de afgelopen decennia veel is verbeterd bij de behandeling van pancreatitis, is er nog geen effectieve vroege behandeling. We zijn met name beter geworden in het behandelen van complicaties en daardoor verbeteren de uitkomsten, maar een effectieve behandeling in het vroege stadium ontbreekt nog. Daarvoor lopen nu in Nederland twee studies. De ene studie kijkt naar visolie en de andere naar een prebioticum dat potentieel een positief effect heeft op de integriteit van de darmwand. Deze grote landelijke multicenterstudies zijn gestart in de hoop dat deze interventies misschien wel een gunstige invloed hebben.”
Openstaande vragen omtrent vochttoediening bij pancreatitis
Er zijn diverse vragen omtrent vochttoediening bij acute pancreatitis waarop de WATERFALL-studie geen antwoord geeft. Verdonk: “Wat we niet weten, is hoeveel vocht je dan wel moet geven. Wat we ook niet weten, is waar we het beste op kunnen varen bij het vaststellen van het vochtbeleid. Is het nu beter om te varen op hoe iemand plast, of moet je varen op bepaalde laboratoriumuitslagen? In deze studie hebben ze op een combinatie van factoren gevaren die ze dan steeds herbeoordelen, maar hoe vaak je mensen moet herbeoordelen en wat hierbij de belangrijkste factor moet zijn, weten we niet goed.”
Referentie:
De-Madaria E, Buxbaum JL, Maisonneuve P, et al. Aggressive or Moderate Fluid Resuscitation in Acute Pancreatitis. N Engl J Med. 2022;387:989-1000.