Dr. Hans Ulrich (Uli) Scherer is sinds vorig jaar hoogleraar reumatologie, in het bijzonder translationele reumatologie. Al veel langer doet hij onderzoek naar ACPA-producerende B-cellen bij met name RA. Eradicatie zou genezing dichterbij kunnen brengen, denkt Scherer. Ook gaat hij in op het voornemen van de Universiteit Leiden zelf CAR T-cellen te produceren voor de toepassing bij B-celgemedieerde auto-immuunziekten, waaronder SLE.
Het naar eigen zeggen belangrijkste onderzoek waaraan prof. Scherer in de afgelopen jaren heeft bijgedragen betreft auto-immuniteit. Zo’n 14 jaar geleden besloten Scherer en zijn collega’s van de Leidse universiteit zich vooral te richten op de biologie van de B-cel, die een belangrijke pathofysiologische rol speelt bij veel auto-immuunziekten. “Binnen dit onderzoek zou je de rol van ACPA-producerende B-cellen bij reumatoïde artritis (RA) ons paradepaardje kunnen noemen”, aldus Scherer. ACPA staat voor autoantistoffen gericht tegen gecitrullineerde eiwitten, en wordt ook vaak aangeduid met anti-CCP (anti-cyclisch gecitrullineerd peptide). “We hebben dit onderzoek inmiddels uitgebreid naar vergelijkbare B-celreactiviteit bij andere auto-immuunziekten, waaronder SLE, systemische sclerose en vasculitis. We passen de door ons ontwikkelde kennis en technieken dus breed toe om auto-immuniteit in het algemeen beter te kunnen begrijpen.”
Immunologische ziekteactiviteit
Scherer heeft er om te beginnen aan bijgedragen dat ACPA-producerende B-cellen überhaupt in de mens bestudeerd kunnen worden.1 Het heeft 7 jaar gekost om dit technisch mogelijk te maken. “We hebben bij RA-patiënten een onverwacht hoge activiteit van deze cellen gezien. We lijken hier zicht te hebben op de activiteit van het afweersysteem. We denken dat er naast de klinische ziekteactiviteit ook een zogenoemde immunologische ziekteactiviteit is, die bij RA wordt weerspiegeld door de activiteit van B-cellen. Daaruit volgt dat RA-patiënten die met de huidige, zeer effectieve therapieën klinische remissie bereiken, onverminderd een hoge immunologische ziekteactiviteit kunnen hebben.” Dit kan verklaren, denkt Scherer, dat RA-patiënten in remissie niet genezen zijn, maar een exacerbatie kunnen krijgen wanneer ze hun medicatie staken. “De moderne middelen zijn zeer effectief in het onderdrukken van de inflammatie, maar de onderliggende immunologische ziekteprocessen kunnen ze nog niet tot rust brengen.”
Apart glycosyleringspatroon
Een ander zeer belangwekkend aspect van Scherers onderzoek betreft het verkrijgen van meer inzicht in het ontstaan van auto-reactieve B-cellen.2 Want hoe kunnen deze cellen ontsnappen aan de controlemechanismen, de zogeheten checkpoints, die normaal gesproken voorkomen dat auto-immuniteit ontstaat? “We hebben ontdekt dat ACPA een heel apart glycosyleringspatroon heeft. De B-cellen die ACPA maken, zetten kleine mutaties in de genetische code van ACPA, waardoor ACPA deze glykanen kunnen dragen. Inmiddels hebben we gezien dat ook andere autoantistoffen zo’n apart glycoseringspatroon kunnen vertonen. Ons onderzoek helpt ons begrijpen waarom deze cellen überhaupt kunnen bestaan en hoe glycolysering bijdraagt aan hun overleving. Dat heeft een heel nieuw onderzoeksveld geopend.”
Immunologische remissie
Scherer hoopt dat het onderzoek van zijn groep kan helpen voorspellen welke RA-patiënten in klinische remissie tevens in immunologische remissie zijn en hun medicatie veilig kunnen staken. ACPA-positiviteit is in dit verband een belangrijke factor. “Onderzoek heeft laten zien dat slechts 10 tot 15% van de ACPA-positieve patiënten hun RA-medicatie kunnen staken zonder dat de ziekte vroeg of laat opvlamt. Bij ACPA-negatieve patiënten is de kans op langdurige behandelvrije remissie groter. Ons onderzoek zou ertoe kunnen leiden dat dat nog beter voorspeld kan worden.” Het grote doel op de lange termijn, aldus Scherer, is aanhoudende behandelvrije remissie. “Dat is momenteel de beste graadmeter die we hebben voor genezing.” Wat de vraag oproept: is de patiënt die klinische zowel als immunologische remissie bereikt, niet genezen van RA? Wij weten dat patiënten die in behandelvrije remissie komen na een aantal jaren toch weer een exacerbatie van hun RA kunnen hebben. Dat is misschien ook wel begrijpelijk, omdat sommige randvoorwaarden waarvan we weten dat ze belangrijk zijn voor de regulering van de ziekte nog steeds aanwezig zijn. Genetische factoren bijvoorbeeld; maar het kunnen ook bepaalde omgevingsfactoren zijn. Het kan zijn dat patiënten daardoor steeds gevoelig blijven voor het herontwikkelen van de ziekte. Wel denk ik dat als we alle immunologische afwijkingen die we bij patiënten zien zouden kunnen verwijderen, we genezing nog scherper in het vizier krijgen. Dus stel dat je de ACPA-B-cellen volledig zou kunnen eradiceren, dan zou ons dat een stuk dichter bij mogelijke genezing kunnen brengen.”
CAR T-celonderzoek
Behandeling met T-cellen die zodanig zijn gemodificeerd dat ze tumorcellen aanvallen via chimerische antigeenreceptoren (CARs) is een zeer effectieve, zij het ook toxische therapie gebleken bij B-celmaligniteiten. In de afgelopen paar jaar zijn autologe CAR T-cellen die zijn gericht tegen het CD19-antigeen (een eiwit specifiek op B-cellen) geïntroduceerd als behandeling van auto-immuunziekten, om te beginnen SLE.3 Inmiddels is de toepassing uitgebreid naar een aantal andere auto-immuunziekten. Scherer: “Dit concept heeft veel indruk gemaakt binnen de reumatologie, alsook daarbuiten. Ten eerste zijn er zeer indrukwekkende klinische effecten gezien, waarbij sommige patiënten de indruk wekken mogelijk te zijn genezen van SLE of een andere ernstige auto-immuunziekte. Ten tweede omdat tot nu toe lijkt dat deze therapie relatief veilig kan worden toegepast bij deze patiënten, met minder bijwerkingen dan bij patiënten met hemato-oncologische maligniteiten.”
Scherer kijkt reikhalzend uit naar toepassing van CAR T-celtherapie in het LUMC. Er zijn verschillende klinische studies in voorbereiding waar Leiden graag aan wil deelnemen. Maar de ambities gaan verder, aldus Scherer: “Samen met onze collega’s van de hematologie nemen wij liefst ook het heft in eigen hand. We streven er als academisch centrum naar zelf CAR T-cellen te gaan produceren, waarvan we de veiligheid en effectiviteit bij patiënten met systemische auto-immuunziekten willen aantonen. Ons doel is deze therapie veilig en op een zo betaalbaar mogelijke manier toegankelijk te maken voor patiënten in Nederland, die het echt nodig hebben.”
Hoge kosten
Het gaat hierbij dus om patiënten met uiteenlopende systemische B-celgemedieerde auto-immuunziekten. Behalve SLE noemt Scherer onder meer systemische sclerose, myositis, hematologische aandoeningen zoals auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) en immuun-trombocytopenie; maar ook myasthenia gravis, een zeldzame maar ernstige neurologische ziekte. “Bij sommige van deze aandoeningen is inmiddels door andere centra al aangetoond dat CAR T-cellen effectief kunnen zijn”, weet Scherer. De resultaten bij SLE zijn tot nu toe zeer veelbelovend.4 Scherer hoopt dat hetzelfde zal gelden bij bijvoorbeeld systemische sclerose, dat van alle ziektebeelden binnen de reumatologie nog steeds de hoogste mortaliteit heeft. Er is ook een voorbehoud: “We weten nog niet hoe veilig deze therapie is bij grotere groepen patiënten en op de langere termijn. Het is pas ruim tweeënhalf jaar geleden dat de eerste SLE-patiënt ooit met CAR T-cellen behandeld is. Daarnaast is deze therapie zeer kostbaar, dus je zult zeker keuzes moeten gaan maken bij de vraag wie ervoor in aanmerking komt.” Scherer benadrukt niet te willen concurreren met de farmaceutische industrie. “We moeten ons echter wel realiseren hoe kostbaar CAR T-celtherapie is: meer dan 300.000 euro per patiënt per behandeling. Daar komen de zorgkosten nog bij. Dit beperkt de toegankelijkheid sterk, evenals het onderzoek.” Behalve de wens om goede, moderne en innovatieve zorg te bieden, hoopt Scherer dat de intern geproduceerde CAR T-cellen ook zullen bijdragen aan beter pathofysiologisch inzicht in de ziektebeelden waartegen deze behandeling wordt ingezet. “We hebben een beurs van ReumaNederland gekregen om het onderzoek naar de therapeutische waarde van CAR T-cellen te verbinden met onze kennis en kunde over B-cellen.”
Ambitieus en bescheiden
Gevraagd naar de mensen die het meest hebben bijgedragen aan zijn loopbaan en huidige positie, noemt Scherer er met name drie. Om te beginnen prof. dr. Hans-Georg Rammensee, immunoloog aan de universiteit van het Duitse Tübingen. Hij heeft Scherer begeleid bij zijn eerste schreden op het pad van de wetenschap. Twee andere belangrijke mentoren zijn prof. dr. Tom Huizinga en prof. dr. René Toes, respectievelijk hoogleraar reumatologie en experimentele reumatologie in Leiden. Scherer ziet een duidelijke overeenkomst: “Het zijn alle drie mensen die indruk op mij hebben gemaakt doordat ze op een heel bescheiden manier een zeer grote impact hebben binnen de reumatologie en de immunologie. Nieuwsgierige wetenschappers, ambitieus en bescheiden tegelijk. Het gaat hen om de inhoud, niet om de spotlights.”
Wie Scherer meemaakt, zal erkennen dat hij uit vergelijkbaar hout is gesneden. Blijft hij in Leiden? Zijn vrouw en hij zijn ooit vanuit Duitsland in Leiden neergestreken zonder vooropgezet plan voor de duur van hun verblijf. “We hebben een paar keer sterk overwogen naar Duitsland terug te keren, maar we hadden elke keer heel goede redenen om dat toch niet te doen. We hebben het hier goed en ik beschouw het als een voorrecht in Leiden te werken. Er moet zich wel een héél bijzonder alternatief aandienen wil ik hier weggaan.”
Referenties:
- Kerkman PF, Fabre E, van der Voort EI, et al. Identification and characterisation of citrullinated antigen-specific B cells in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1170-6.
- Rombouts Y, Willemze A, van Beers JJBC, et al. Extensive glycosylation of ACPA-IgG variable domains modulates binding to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(3):578-85.
- Schett G, Mackensen A, Mougiakakos D. CAR T-cell therapy in autoimmune diseases. Lancet. 2023;402(10416):2034-44.
- Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2124-32.