Over de vraag of neoadjuvante chemotherapie voorafgaand aan lokale behandeling met een operatie of ablatie van recidief van levermetastasen bij patiënten met dikkedarm- of endeldarmkanker al dan niet meerwaarde heeft, bestaat veel onduidelijkheid. Als gevolg daarvan wordt nu in de klinische praktijk heel verschillend gehandeld. De COLLISION-RELAPSE-studie moet aan die onduidelijkheid een einde maken, stelt dr. Kathelijn Versteeg, medisch oncoloog en internist ouderengeneeskunde in Amsterdam UMC.
De fase III COLLISION RELAPSE-studie1 heeft een interessant uitgangspunt. Naar neoadjuvante chemotherapie gevolgd door lokale behandeling bij levermetastasen van dikkedarm- of endeldarmkanker is wel meer onderzoek gedaan – de CAIRO5-studie2 is een recent voorbeeld – maar dergelijk onderzoek heeft vooral betrekking op uitgebreide metastasering. “Onze interesse ging juist uit naar de vroege terugkeer van lokale levermetastasen”, vertelt Versteeg. “En dat is echt door de praktijk ingegeven, want in multidisciplinair overleg hebben we het er als behandelaars veel over maar nemen we niet allemaal dezelfde behandelbeslissingen. Het is dus echt tijd voor duidelijkheid.”
Over de vraag of wel of niet opnieuw lokale behandeling moet worden gegeven bij recidief bestaat wel consensus. “De richtlijnen zijn er duidelijk over dat hierbij moet worden gehandeld in de vorm van chirurgie of ablatie”, zegt Versteeg. “De recente AmCORE-studie3 is een voorbeeld van de diverse onderzoeken die hierover duidelijkheid hebben gegeven. Dit is onze eigen multidisciplinaire cohortstudie waarin we onze eigen patiënten vervolgen. Maar de richtlijn op dit gebied is uiteraard op meer studies gebaseerd.”
Verschil in de klinische praktijk
Wel of niet handelen bij recidief is dus niet de vraag. “De discussie gaat over die chemotherapie ja of nee”, zegt Versteeg. “Centra doen dit of standaard, of nooit, of af en toe afhankelijk van bepaalde patiëntcriteria. En bij die criteria wordt de discussie al snel heel onduidelijk.”
Er is dus onduidelijkheid over wat het beste is voor de patiënt. “Er is wel retrospectief onderzoek geweest, maar de resultaten daarvan zijn zeer wisselend”, zegt Versteeg. “Patiënten die heel snel metastasen krijgen, kunnen zeker gebaat zijn bij chemotherapie, maar in die bevinding zit de nodige bias. Het is dus echt tijd om het nu goed, gerandomiseerd uit te zoeken.” Specifiek over de meerwaarde van neoadjuvante chemotherapie dus. “Naar de mogelijke waarde van adjuvante chemotherapie wordt al meer onderzoek gedaan”, vertelt Versteeg. “Studies daarnaar laten heel wisselende uitkomsten zien. In Nederland passen we die adjuvante chemotherapie niet toe. We laten die niet alleen achterwege vanwege die wisselende resultaten, maar ook omdat de behandeling zelfs schadelijk kan zijn.“
Fase III-studie
De meerwaarde van de neoadjuvante chemotherapie voor de beschreven patiëntengroep gaat nu dus onderzocht worden in de fase III multicenter COLLISION RELAPSE-studie, waarin 360 patiënten gelijkwaardig worden gerandomiseerd. De ene helft krijgt de behandeling waarbij de recidiefuitzaaiingen direct worden behandeld door een operatie of ablatie. De andere helft krijgt de behandeling met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door de operatie of ablatie.
Het primaire eindpunt van de studie is duidelijkheid bieden over de vraag of neoadjuvante chemotherapie superieur is boven directe behandeling met een operatie of ablatie. “We hebben heel bewust algehele overleving vooropgezet als primair eindpunt”, vertelt Versteeg. “Natuurlijk hebben we secundaire eindpunten: progressievrije overleving, lokale tumorcontrole, toxiciteit, kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit. Maar we vinden dat algehele overleving voorop moet staan omdat we weten dat na de eerste lokale behandeling bij recidief bij 64 tot 85% van de patiënten de ziekte toch weer terugkeert. We willen dus weten of we dat percentage met neoadjuvante chemotherapie omlaag kunnen krijgen. Progressievrije overleving is zeker ook belangrijk, maar eigenlijk wil je die chemotherapie niet geven als die niet tot langere overleving leidt. De behandeling geeft ook bijwerkingen tenslotte, en daaraan wil je patiënten alleen blootstellen als je ze er echt mee geneest.”
In- en exclusiecriteria
De behandeling van de onderzoeksgroep in het kader van de studie wordt in maximaal 12 weken gegeven, in 4 of 6 cycli. Geïncludeerd worden patiënten met dikkedarm- of endeldarmkanker en recidief in de lever binnen een jaar na de eerdere behandeling van levermetastasen. Ze dienen 18 jaar of ouder te zijn, voldoende algemene lichamelijke conditie te hebben en mogen tijdens de behandeling niet zwanger zijn of worden. Er mogen maximaal 5 recidiefuitzaaiingen zijn en er mag geen sprake zijn van uitzaaiingen buiten de lever. Patiënten hebben óf nog geen chemotherapie gehad als behandeling, óf hebben in het verleden een goede reactie gehad op de chemotherapie.
“De duidelijkheid die we willen creëren over de meerwaarde van de neoadjuvante chemotherapie heeft betrekking op een flinke patiëntenpopulatie”, zegt Versteeg. “Immers, 50% van de patiënten met dikkedarm- of endeldarmkanker ontwikkelt levermetastasen. En zoals ik al aangaf, is bij een groot aantal van hen sprake van recidief na de eerste behandeling.”
Open voor inclusie
De COLLISION RELAPSE-studie is recentelijk goedgekeurd door de medisch-ethische toetsingscommissie en is nu open voor inclusie van de eerste patiënten. Behalve het Amsterdam UMC, waar Versteeg werkt, participeren ook het Leids Universitair Medisch Centrum, het Maxima Medisch Centrum en de Noordwest Ziekenhuisgroep in de studie en zijn er een aantal centra in afwachting van opening.
“De eerste resultaten kunnen over 3 tot 4 jaar verwacht worden”, vertelt Versteeg. “De verwachting is dat die eindelijk duidelijkheid zullen gaan geven over de vraag of de adjuvante chemotherapie bij patiënten met dikkedarm- of endeldarmkanker voorafgaand aan de lokale behandeling bij recidiefleveruitzaaiingen nu wel of niet meerwaarde heeft. Of dit al dan niet het geval zal zijn, kan ik op dit moment echt niet inschatten. We doen de studie niet vanuit het perspectief dat we weten dat het beter is en dat nu willen bewijzen. Het gaat erom dat we zekerheid krijgen over wat het best is voor de patiënt, en dat kan echt beide kanten opgaan.”
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Colorectaal carcinoom 2023. Ook deze artikelen zijn in de special Colorectaal carcinoom verschenen:
Referenties:
- Neoadjuvant systemic therapy (CAPOX+/-B FOLFOX+/-B FOLFIRI+/-B) and Repeat local treatment in Recurrence and Colorectal Cancer and Surgery – Clinical Trials Registry – ICH GCP
- Punt C, Bond M, Bolhuis K et al. FOLFOXIRI + bevacizumab versus FOLFOX/FOLFIRI + bevacizmab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) and right-sided and/or RAS/BRAFV600E-mutated primary tumor: Phase III CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group. J Clin Oncol.2022;40:suppl.17, LBA3506.
- Dijkstra M, Nieuwenhuizen S, Puijk R et al. Thermal ablation compared to partial hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases: an Amsterdam Colorectal Liver Met Registry (AmCORE) study. Cancers 2021;13:2769.