Welk middel voor welke patiënt bij MS?

Het aantal behandelopties bij MS blijft gelukkig toenemen, maar daarmee blijft ook de vraag actueel welk middel wanneer voor welke patiënt het beste is. Om ‘keuzestress’ te helpen verlichten, hebben drie experts zich over deze kwestie gebogen. “We roepen het al jaren, maar er is ook nog steeds winst te halen door vroeger hoogeffectieve middelen in te zetten, om schade te voorkomen.”

De interactieve MedNet-webcast ‘MS: Welk middel voor welke patiënt?’ vond plaats op 26 januari 2023 en is terug te zien op www.mednet.nl. De uitzending werd verzorgd door de neurologen dr. Elske Hoitsma uit het Alrijne Ziekenhuis in Leiden, Jeroen van Eijk uit het Jeroen Bosch Ziekenhuis te Den Bosch en prof. dr. Joep Killestein van het Amsterdam UMC. Moderator was Tom van ’t Hek.

Verschil tussen stoptrein en sprinter

Naamgeving kan veel invloed hebben op perceptie, zo begon dr. Hoitsma haar verhaal. Neem de stoptrein, die slim is herdoopt in sprinter: dezelfde trein, een andere beleving. Iets dergelijk geldt voor de termen eerste- en tweedelijnsmiddelen. Deze suggereren een wenselijke volgorde, aldus Hoitsma. Meteen een tweedelijnsmiddel inzetten kan voelen alsof je een stap overslaat. Mede hierom wordt nu veeleer gesproken van platformtherapie versus hoogeffectieve therapie. Dat geeft een andere beleving, met als enige oordeel: de mate van effectiviteit.

De eerstelijns- oftewel platformtherapieën onderscheiden zich door een wat ‘mildere’ of minder effectieve werking, waar tegenover staat dat ze ook minder risico’s met zich meebrengen. Er zijn maar weinig head-to-head studies gedaan om deze middelen met elkaar te vergelijken. Wat rest zijn vooral placebogecontroleerde studies, maar de placebogroepen zijn de afgelopen 30 jaar zodanig veranderd, dat verschillende cohorten moeilijk vergelijkbaar zijn. Aanvullende informatie kan gehaald worden uit netwerk-meta-analyses, real-world databases en persoonlijke ervaringen. Al met al wijzen de resultaten qua effectiviteit wel steeds dezelfde richting uit, aldus Hoitsma. “De injectables en de orale middelen zijn wat minder effectief dan de monoklonale antilichamen en waarschijnlijk ook cladribine.” 

Over de risico’s is het moeilijker stellig te oordelen, vooral doordat die afhankelijk zijn van patiëntfactoren. Of de patiënt positief of negatief is voor het JC-virus (JCV) bepaalt mede hoe veilig bijvoorbeeld natalizumab is. En of een patiënt jong en mobiel of op leeftijd en geïnvalideerd is, bepaalt mede het risico van behandeling met een CD20-remmer. De effectiviteit en risico’s van de platformmedicatie en hoogeffectieve middelen zijn – op basis van expert opinion, niet van vergelijkend onderzoek – onlangs in beeld gebracht.

Vroegtijdig de juiste keuze

Met een patiënt die zich voor het eerst presenteert, moet om te beginnen altijd worden overlegd of hij wel of niet behandeld wil worden. Sommige patiënten hebben vele jaren geen (merkbare) achteruitgang terwijl ze geen medicatie krijgen. Het probleem is dat je vooraf niet kunt voorspellen of een patiënt ‘benigne’ MS (een omstreden term) heeft.

Naar aanleiding van een casus (29-jarige vrouw met neuritis optica die vanzelf weer overgaat; ze voldoet aan de McDonald-criteria) zei Killestein: “Je kunt hier alle kanten op. Een eerstelijnstherapie ligt hier voor de hand, maar de laatste tijd introduceer ik een tweedelijnsmiddel steeds laagdrempeliger, mits er voldoende inflammatoire activiteit is. Misschien moeten we dat nog wat eerder doen dat nu, vooral ook omdat we een steeds beter beeld hebben van de risico’s.” 

Van Eijk beaamt deze visie: “We weten dat vroeg beginnen met hoogeffectieve middelen effectiever is en ook op termijn voordelen biedt. Dit spectrum verschuift langzaam.” 

Hoitsma: “Je wilt de patiënt in elk geval meegeven: als je start, doe het dan zo vroeg mogelijk. Je wilt vroegtijdig de juiste keuzes maken. Op jonge leeftijd is er meer inflammatie; op oudere leeftijd dooft de inflammatie langzaam uit, waardoor je therapie minder effectief wordt. En schade die optreedt is niet meer ongedaan te maken. Je moet patiënten er goed van doordringen dat je niet behandelt om te genezen, maar om verdere achteruitgang te voorkomen.”

Toch is watchful monitoring ook een optie. Wat is dan de prognose? De proportie RRMS-patiënten met EDSS < 4 na 10-15 jaar varieert van 26-38%, met een uitschieter naar 80%.¹  

Ongunstige factoren

Hoitsma noemde de volgende factoren die een ongunstige prognose voorspellen:

• Patiëntfactoren: mannelijk geslacht, niet-Europese afkomst, roken, comorbiditeit, vroege cognitieve stoornissen.
• Klinische factoren: progressief beloop, slecht herstel van de eerste aanval, polysymptomatische eerste aanval, infratentoriële of spinale eerste aanval, hoge aanvalsfrequentie, korte duur tussen de eerste en tweede aanval.
• MRI-factoren: hoog aantal T2-laesies, aanwezigheid van gadolinium-aankleurende laesies, aanwezigheid van infratentoriële laesies, aanwezigheid van myeliumlaesies, atrofie gehele brein, grijzestofatrofie.
• Lab-/liquorwaarden: aanwezigheid van unieke oligoklonale banden in liquor, hoge lichteketenneurofilamentwaarden in liquor en serum, hoge chitinasewaarden in liquor, lage vitamine D-waarden.
• Oogheelkundige factoren: verdunning van de retinale zenuwvezellaag op een OCT-scan.

Werkingsmechanismen

De optimale therapie is altijd een afweging van effectiviteit versus risico’s, die zich liefst zo gunstig mogelijk ten opzichte van elkaar verhouden, aldus Van Eijk. Er wordt vrij algemeen van uitgegaan dat bij MS de lymfocyten in de periferie geprimed zijn om het zenuwstelsel aan te vallen; ze komen via de bloedbaan en de bloed-hersenbarrière in de hersenen terecht waar ze schade aanrichten. De MS-medicatie kan op allerlei verschillende manieren ingrijpen op het immuunsysteem:

• Moduleren van S1P (fingolimod) zorgt dat de lymfocyten in de lymfeklieren blijven.
• Het inactiveren van T- en B-cellen (teriflunomide, cladribine, alemtuzumab (en het bijna nooit meer gegeven mitoxantrone).
• B-celdepletie (rituximab, ocrelizumab, ofatumumab).
• Blokkade van de VLA-4-receptor (natalizumab), waardoor de lymfocyt niet meer door de bloedhersenbarrière kan migreren.
• De Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmers hebben zowel een perifeer als centraal effect op microglia.
• Daar komen de diverse en onderling verschillende werkingsmechanismen bij van de vroege injectables (interferonen, fumaraten, glatirameeracetaat).

Van Eijk vatte een aantal factoren samen die kunnen helpen bepalen voor welk middel wordt gekozen. Medicatieafhankelijke factoren zijn de effectiviteit en snelheid van de werking, bijwerkingen, toedieningsmethode en frequentie, en eventueel ook de kosten. Individuele, dus patiëntgebonden factoren zijn met name:

• MS-activiteit;
• comorbiditeit (IBD, JCV, infecties, maligniteit);
• zwangerschapswens (actueel, toekomst);
• hobby’s (reizen, vaccinaties);
• werk (reizen, regelmaat, wat past elkaar);
• leeftijd: op hoge leeftijd kan onderdrukking van het afweersysteem tot meer problemen leiden.

COVID-19-vaccinatie

Van Eijk attendeerde op een overzichtsartikel over de invloed van MS-medicatie op het verloop van en de vaccinatie tegen COVID-19. Na vaccinatie zijn interferonen, teriflunomide, dimethylfumaraat en glatirameeracetaat veilig en effectief. Natalizumab en alemtuzumab zijn mogelijk verminderd effectief; S1P-remmers en ocrelizumab zijn mogelijk ook verminderd effectief. Cladribine is na reconstitutie veilig en effectief (dit geldt eigenlijk ook voor alemtuzumab). Geef liever geen levende verzwakte vaccins.

De respons op het COVID-19-vaccin is bij CD20- en S1P-modulatoren duidelijk minder dan bij de andere DMT’s. Je ziet wel een duidelijke stijging van die respons na de tweede vaccinatie. 

Gebruik van CD20-remmers, met name ocrelizumab en rituximab, is wel geassocieerd met een groter risico op een ernstiger beloop van een COVID-19-besmetting. Het RIVM adviseert voor MS-patiënten nog steeds COVID-19-vaccinatie.

Nieuwe ontwikkelingen

Vervolgens richtte Killestein zijn blik op de toekomst. ‘Keuzestress’ is er met het huidige arsenaal van 20 middelen al, maar zal nog toenemen door de komst van met name de anti-CD20-therapie. Ook in de pijplijn zitten BTK-remmers, autologe stamceltransplantatie en neurale stamceltransplantatie. De werking van ublituximab, rituximab en andere CD20-remmers komt sterk overeen, aldus Killestein. “Ze binden allemaal aan het CD20-oppervlaktemolecuul, maar doen dat net even anders, wat effecten kan hebben op de mate van depletie van verschillende subpopulaties B-cellen.” In twee grote recente studies is ublituximab vergeleken met teriflunomide.² In de teriflunomide-groepen was de jaarlijkse relapse rate (ARR) significant lager, maar waren er ook vaker allergische reacties.

Killestein haalde ook een recente studie aan waarin rituximab effectiever blijkt dan DMF, maar dat komt vooral doordat de persistentie bij rituximab veel beter was.³ “Bij dit aspect van de dagelijkse praktijk staan we misschien te weinig stil. Het is nogal eens zo dat patiënten op orale therapie of injectables al snel switchen of stoppen. Bij een gepland infuus is dat minder makkelijk.” De patiënt is dan dus makkelijker therapietrouw. “Misschien moeten we dat veel zwaarder meewegen bij de keuze van een therapie.”

Rond een andere nieuwe klasse MS-middelen ‘gonst’ het volgens Killestein ook al jaren: de BTK-remmers. Ze hebben een belangrijk (theoretisch) voordeel, namelijk dat ze de bloedhersenbarrière kunnen passeren. Het moet nog blijken bij welk type MS de BTK-remmers het meest effectief zijn. 

Evobrutinib en tolebrutinib hebben (bij actieve RRMS of SPMS) duidelijke effectiviteit laten zien in fase II-trials. Deze studies waren echter te kort om naar progressie te kunnen kijken. Verder is ook masitinib (strikt genomen een selectieve tirosinekinaseremmer) getest bij PMS, waarop het in een dosis van 4,5 mg/kg/dag enig effect had. De behoefte aan nieuwe behandelopties is vooral bij PMS groot.

Autologe stamceltransplantatie

Killestein stond uitgebreid stil bij autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (aHSCT), dat veel in het nieuws is geweest. Met ingang van 13 december 2022 is in Nederland vergoeding vanuit het basispakket goedgekeurd voor een heel specifieke, en daardoor kleine groep MS-patiënten. Als voorwaarden gelden dat de patiënt zeer actieve RRMS heeft ondanks behandeling met hoogeffectieve tweedelijns DMT’s (natalizumab, ocrelizumab, ofatumumab, cladribine of alemtuzumab) gedurende minstens 6 maanden, en dat de patiënt een EDSS heeft < 6,5. Zeer actieve RRMS wil hier zeggen: een of meer klinisch relevante relapses én actieve laesies op MRI gedefinieerd als:

• twee of meer aankleurende MRI-laesies > 3 maanden na aanvang van hoogeffectieve therapie, of:
• drie of meer nieuwe/groeiende T2-laesies op MRI ten minste twee maanden na de start.

Het gaat volgens het Zorginstituut tussen de 10 en 20 mensen per jaar. Killestein vertelde verder dat aHSCT in twee ziekenhuizen wordt uitgevoerd, namelijk in het Amsterdam UMC en het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein. Er is een centrale commissie in oprichting die elke patiënt die aan bovengenoemde criteria lijkt te voldoen, gaat bespreken.

Opnieuw opbouwen immuunsysteem

aHSCT breekt het immuunsysteem feitelijk af, aldus Killestein, dat vervolgens weer op gang wordt gebracht met eigen stamcellen van de patiënt. “De bedoeling is dat de afweer dan niet meer schadelijk is.” Er worden stamcellen uit het bloed van de patiënt geoogst, waarna met chemo-immuuntherapie het immuunsysteem wordt vernietigd. Daarna worden de eigen stamcellen teruggeplaatst. De patiënt verblijft zeker een maand in het ziekenhuis en is ook daarna nog een paar maanden extra vatbaar voor infecties.

Diverse open-label series hebben laten zien dat na gemiddeld 2 jaar 70-90% van de patiënten geen ziekteactiviteit meer heeft (no evidence of disease activity: NEDA).⁴ “De veiligheid is enorm verbeterd”, voegt Killestein toe. De transplantatiegerichte mortaliteit (TRM) is gedaald van 3,6% (15/415) voor 2005, naar 0,3% (1/349) tussen 2005 en 2016. Als conditionering wordt doorgaans Cy-ATG of BEAM-ATG gebruikt. Dat kan in een hoge, intermediate of lage intensiteit; er is expert consensus over het gebruik van het intermediate regime. Vroege frequente transplantatiegerelateerde complicaties zijn anemie, neutropenie, trombopenie, koorts en diarree, en infecties. Late complicaties kunnen onder meer zijn: secundaire auto-immuniteit, schildklierproblemen, immuuntrombocytopenie, infertiliteit en maligniteiten.

Hard bewijs is vooralsnog beperkt tot één trial, MIST.⁵ Hierin is bij 110 RRMS-patiënten HSCT vergeleken met het continueren van behandeling met een DMT. Killestein noemde de verschillen in het voordeel van de stamceltherapie spectaculair. “De effectiviteit lijdt geen twijfel. Of het verschil met DMT’s echt zo groot is als in deze trial, is wel de vraag.” Om hierover meer duidelijkheid te krijgen, loopt een aantal trials. Een daarvan is de zogeheten RAM-MS, waarin aHSCT (Cy-ATG) wordt vergeleken met alemtuzumab, ocrelizumab of cladribine. In deze trial zijn ook deelnemers uit Nederland geïncludeerd. Aangetekend werd dat het in trials als deze lastig zal zijn om een significant verschil in effect aan te tonen met hoogeffectieve middelen waar je al nauwelijks ziekteactiviteit op ziet.

 Take-home messages

De take-home messages van deze webcast waren de volgende:

• Er is steeds meer bewijs dat het vroeg inzetten van hoogeffectieve therapie veel schade voorkomt.
• Vroeg starten is vooralsnog belangrijker dan de vraag, welke hoogeffectieve DMT je dan precies inzet.
• Stamceltherapie is beschikbaar voor een specifieke kleine groep patiënten die door hoogeffectieve medicatie heen breekt.
• Veelbelovende nieuwe behandelstrategieën zijn op komst: BTK-remmers en misschien ook wel intrathecaal getransplanteerde NPC’s.

Neurale stamceltransplantatie bij progressieve MS

Bij wijze van uitsmijter eindigde Killestein met “een dappere poging tot regeneratie bij mensen die we verder heel weinig te bieden hebben”. Zeer onlangs zijn er resultaten van een fase I-onderzoek over neurale stamceltransplantatie bij patiënten met progressieve MS gepubliceerd.⁶ Killestein: “Er zijn foetaal gewonnen neurale precursorcellen intrathecaal getransplanteerd bij mensen met PMS en een gemiddelde EDSS van 8; de EDSS moest boven de 6,5 zitten. Het gaat om voorlopercellen van neuronen, astrocyten, oligodendrocyten enzovoort. Deze worden bij een foetus van 12 weken uit hersenweefsel gewonnen, opgekweekt en intrathecaal toegediend. Dit is bij 12 proefpersonen gedaan; er waren geen veiligheidsissues. Er was een vrij consistente trend zichtbaar in het effect op hersenvolume en hersenatrofie. Dit gaat zeker een vervolg krijgen.” 

Referenties:

1. Reynders T, D’haeseleer M, de Keyser J, et al. Definition, prevalence and predictive factors of benign multiple sclerosis. ENeurologicalSci. 2017;7:37-43.
2. Steinman L, Fox E, Hartung H-P, et al. Ublituximab versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2022;387:704-14.
3. Svenningsson A, Frisell T, Burman J, et al. Safety and efficacy of rituximab versus dimethyl fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis or clinically isolated syndrome in Sweden: a rater-blinded, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2022;21:693-703.
4. Sharrack B, Petrie J, Coles A, et al. Is stem cell transplantation safe and effective in multiple sclerosis? BMJ. 2022;377:e061514. doi: 10.1136/bmj-2020-061514.
5. Burt RK, Balabanov R, Burman J, et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;321:165-74.
6. Genchi A, Brambilla E, Sangalli F, et al. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nat Med. 2023;29:75-85.