De Clinical Trials Regulation (CTR)1 die op 1 januari 2022 van kracht is geworden, met een overgangstermijn van 3 jaar, heeft gevolgen voor het indienen en uitvoeren van geneesmiddelenonderzoek. Als EU-vertegenwoordiger van de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) speelt dr. ir. M.D.M. (Monique) Al een belangrijke rol in de implementatie van de CTR binnen Nederland. Het aspect ethiek heeft hierbij haar bijzondere aandacht.
“Een belangrijk aspect van de CTR is dat hiermee 1 centraal indieningsportaal voor geneesmiddelenonderzoek is gecreëerd”, zegt Al. “Als je multinationaal geneesmiddelenonderzoek doet, betekent dit dat je dit niet meer per lidstaat hoeft in te dienen en te laten beoordelen, maar dat je dit eenmalig kunt doen. De lidstaten waar het onderzoek gaat plaatsvinden beoordelen het onderzoeksprotocol dan ook samen, waarbij 1 land wordt aangewezen dat de leiding heeft in dit proces.”
Dit kan grote voordelen hebben. Het voorkomt immers dat landen in hun beoordelingen tot verschillende uitkomsten kunnen komen. “Ik zie het ook als positief”, zegt Al. “Maar het is wel een grote verschuiving voor de beoordelende partijen en de medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s). Bovendien is de verordening erg rigide in wat moet worden vastgelegd en wat de tijdlijnen zijn. Dat geeft veel onrust in het veld over hoe dit efficiënt kan worden geïmplementeerd in het dagelijkse werk. Aanvankelijk zou bijna alle informatie in het indieningsportaal openbaar worden gemaakt in een publiek deel van het portaal. Dit leidde tot een enorme toename in extra documenten die bewerkt waren om vertrouwelijke informatie te beschermen. Het werd duidelijk dat de regels voor de openbaarmaking vereenvoudigd moesten worden, waarbij wel het belang van de patiënt centraal blijft staan. Vanaf medio 2024 zullen de nieuwe regels geïmplementeerd zijn en worden in ieder geval het onderzoeksprotocol, de samenvatting van het onderzoek, de informatiebrief voor de onderzoeksdeelnemers, de wervingsteksten en de studieresultaten openbaar gemaakt. Het openbaar maken daarvan is niet meer vrijwillig. Ook vindt publicatie plaats als een studie tijdelijk wordt stopgezet of vroegtijdig moet worden beëindigd omdat er bijvoorbeeld sprake is van te veel risico’s.”
De plaats van Europa
De verordening is er gekomen tegen de achtergrond van het feit dat het aantal geneesmiddelenonderzoeken in de EU al langere tijd afnam. “Het idee is dat disharmonisatie en bureaucratie hierin een rol speelden”, vertelt Al. “Daarom is nu gekozen voor strikte regels die geen ruimte laten voor eigen interpretatie. Het is nog te vroeg om te zeggen of dit tot verandering in het aantal ingediende geneesmiddelenonderzoeken zal leiden. Er is immers een overgangstermijn van 3 jaar afgesproken. Wel zien we dat wereldwijd sprake is van een toename en dat Europa daarin niet meedoet. We zien ook dat er relatief weinig multinationale onderzoeken in de EU worden uitgevoerd, terwijl die wel belangrijk zijn, omdat ze meer robuuste data kunnen opleveren en wellicht dus nieuwe geneesmiddelen ook sneller bij de patiënt kunnen brengen. De hoop is dat de verordening hierin verbetering brengt. Ik denk in ieder geval wel dat we als Nederland kunnen laten zien dat we onze zaakjes op orde hebben en de lead kunnen nemen in multinationaal klinisch onderzoek. De zaken die we in ons land op dit vlak goed hebben geregeld, proberen we dan ook bij de uitwerking van de verordening in ons dagelijkse werk in te brengen.”
Tegelijkertijd met de verordening voor geneesmiddelenonderzoek zijn ook verordeningen tot stand gekomen voor medische hulpmiddelen en in vitro diagnostica, respectievelijk de Medical Device Regulation (MDR) en In Vitro Diagnostics Regulation (IVDR). “Er is een samenhang tussen de 3, maar bij het schrijven ervan is daarmee geen rekening gehouden”, zegt Al. “Dus bij een studie waarop meer dan 1 van deze verordeningen betrekking heeft, zorgt dit voor onnodige extra administratieve belasting. De CCMO neemt deel aan het Europese project COMBINE om de regels hiervoor te vereenvoudigen of op zijn minst tot een lean proces te komen.”
Doorlooptermijn
De maximale doorlooptermijnen van het toetsingsproces van geneesmiddelenonderzoek worden voor alle EU-landen gelijk. Creëert dit een ‘level playing field’? “Voor multinationaal onderzoek wel”, zegt Al. “Maar voor nationaal onderzoek kan het ene land nog altijd sneller zijn dan het andere. België bijvoorbeeld heeft voor fase I-onderzoek bepaald dat het dit versneld kan beoordelen. Het heeft – net als Nederland – veel van dit soort onderzoeken. In Nederland hebben we een kortere termijn niet vastgelegd. Maar ik weet wel dat medisch-ethische toetsingscommissies in Nederland voor dit soort onderzoek ook sneller kunnen zijn dan de maximale termijn van 45 dagen in de eerste beoordelingsstap.”
“Voor wat betreft multinationaal onderzoek tijdens of ter voorbereiding op een pandemie lopen er verschillende initiatieven in de EU die wel ruimte bieden voor een versnelde beoordeling”, zegt Al. Zo is er het initiatief Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU)2 van de European Medicines Agency, European Commission en Heads of Medicines Agencies, als ook het EU4Health project CT-Cure.3
Overgangsjaar
2024 is het laatste overgangsjaar. In het eerste jaar reageerde iedereen nog heel afwachtend op de EU-verordening en werden aanvragen voor geneesmiddelenonderzoek veelal nog op de oude grondslag ingediend. “Nu zien we een toename van indiening conform de nieuwe verordening en daarmee worden de verschillen tussen de oude en de nieuwe werkwijze wel zichtbaar”, zegt Al. “Ook in de Clinical Trials Coordination Group (CTCG), waarvan ik vicevoorzitter ben, zijn we voorstander van harmonisatie op procedure en inhoud. Het is een kwestie van tijd, en van de manier waarop ieder land zijn rol pakt in het beoordelingsproces. Het versterken van de rol van het land dat de leiding heeft is hiervoor belangrijk.”
Wat betreft de nationale documenten die door de medisch-ethische toetsingscommissie moeten worden beoordeeld, is duidelijk dat geen sprake is van harmonisatie tussen de lidstaten in de documenten die moeten worden ingediend ter beoordeling. Om hierin verbetering te brengen, is MedEthicsEU opgericht, waarvan Al co-chair is samen met een vertegenwoordiger van de Deense Ethische Commissie. “Het is de bedoeling dat alle medisch-ethische toetsingscommissies van alle EU/EEA-landen die betrokken zijn bij de beoordeling van geneesmiddelenonderzoek vertegenwoordigd zullen zijn”, vertelt Al. “Dat zijn er nu 26 van de 30. Als het niet lukt om hierin tot volledige harmonisatie te komen, willen we in ieder geval streven naar het creëren van transparantie in de verschillen die tussen lidstaten bestaan.”
Het laatste overgangsjaar betekent ook het laatste jaar dat onderzoeken nog onder de oude regelgeving mogen worden uitgevoerd. Al roept iedereen op om tijdig het onderzoek over te zetten naar de CTR. De uiterste datum waarop studies overgezet moeten zijn is 30 januari 2025 en dat betekent dat opdrachtgevers en onderzoekers in 2024 hun dossier moeten gaan indienen voor een administratieve transitie naar de CTR – liefst zo snel mogelijk. De CCMO heeft op haar website een speciale pagina gewijd aan deze transitiestudies.4
Ethische verschillen
Tijdens het opstellen van een Europese handreiking5 over het gebruik van decentrale elementen in een onderzoek – bijvoorbeeld door een deel van het onderzoek bij patiënten thuis te doen, in plaats van in het ziekenhuis – bleek het op een aantal punten niet mogelijk om tot harmonisatie te komen. Al: “Maar we hebben wel de verschillen tussen landen in kaart gebracht. In de hoop dat dit partijen ertoe aanzet erover na te gaan denken. We moeten dus niet denken dat we meteen alles kunnen harmoniseren. Dat vergt tijd.”
Ethiek is altijd iets nationaals, stelt Al. “Vanuit cultuur en historie kunnen ethische verschillen tussen landen bestaan, dat moet je respecteren. Het kan betekenen dat je bepaalde onderzoeken niet doet. Bijvoorbeeld met zwangere vrouwen, met minderjarigen of met wilsonbekwame mensen. Maar ik geloof niet dat dit een echte hindernis is. Die zit meer in details, in de procedurele uitwerking. Recent hebben we ook discussie gehad in Europa over de vraag wanneer het geoorloofd is de stap te zetten naar onderzoek bij kinderen. Pas als de resultaten van onderzoek bij volwassenen al robuust en betrouwbaar zijn? Of al eerder, als ziekten zich bij kinderen anders manifesteren of als er goede tussentijdse resultaten zijn? Of kan al eerder de stap worden gezet naar onderzoek bij adolescenten? Dit is een steeds terugkerende discussie in Europa. En een heel actuele, want er zijn veel initiatieven om tot behandeling op maat voor kinderen te komen. Het staat ook bij de CTCG op de agenda.”
CTR en CCMO
In de Clinical Trials Regulation is vastgelegd dat er per land een contactpunt moet zijn. In Nederland is dit de CCMO, de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek. De CCMO is ervoor verantwoordelijk dat het systeem van het beoordelen van geneesmiddelenonderzoek, samen met de METC, goed verloopt in lijn met de verordening van de CTR. De CCMO heeft een strategisch businessplan opgesteld om dit samen met de METC’s op een toekomstbestendige wijze te kunnen doen. “Alle partijen die een rol spelen in het klinisch onderzoek zijn nog aan het leren hoe we moeten omgaan met de CTR”, zegt Al, “hoe we tot een systeem kunnen komen waarin we ons allemaal kunnen vinden. Misschien wil ik daarin zelf soms iets te snel, dat werkt niet in Europa. Maar we moeten ons niet verstoppen, er is nog veel werk te verzetten.”
Referenties:
- Europese verordening voor geneesmiddelenonderzoek (CTR) | Onderzoekers | Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (ccmo.nl)
- Accelerating Clinical Trials in the EU (ACT EU) | European Medicines Agency (europa.eu)
- CT CURE – EU4Health Programme
- Transitiestudies: van CTD naar CTR | Onderzoekers | Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (ccmo.nl)
- Recommendation paper on decentralised elements in clinical trials.