Bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom is dringend behoefte aan biomarkers die de respons op behandeling met remmers van de androgeenreceptorsignalering kunnen voorspellen. Uit recent gepubliceerd onderzoek van Nederlandse en Amerikaanse onderzoekers blijkt nu dat modellen op basis van baseline whole-genomics of whole-transcriptomics van tumorweefsel in combinatie met informatie over eventueel toegepaste eerdere behandellijnen, adequaat de behandelduur en algehele overleving met enzalutamide of abirateron kunnen voorspellen.
Remmers van de androgeenreceptorsignalering (ARSI’s), waaronder enzalutamide en abirateron, hebben de prognose bij patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) aanzienlijk verbeterd. Toch varieert de respons tussen patiënten met mCRPC aanzienlijk en daarom is men naarstig op zoek naar predictieve biomarkers.
Strategie
In een recentelijk in Nature Communications gepubliceerde studie evalueerden onderzoekers van het Erasmus MC (Rotterdam), UMC Utrecht en de Universiteit van California in San Francisco (UCSF; Verenigde Staten) de voorspellende waarde van klinische gegevens in combinatie met de resultaten van whole genome sequencing (WGS; n = 155) en/of whole transcriptome sequencing (WTS; n = 113) op metastasen van patiënten met mCRPC die behandeld werden met enzalutamide of abirateron plus prednison. Machine learning werd toegepast om verschillende predictieve modellen te trainen en valideren aan de hand van de resultaten van een intern (CPCT-02) en extern (WCDT) cohort van patiënten met mCRPC. Hierbij werd het predictief vermogen in CPCT-02 en WCDT bepaald op grond van respectievelijk de behandelduur en de algehele overleving.
Predictie
Uit analyse van het CPTC-cohort bleek dat op baseline tumor mutational burden (TMB; q < 0,001), structurele varianten (SV’s; q < 0,05), tandemduplicaties (q < 0,05) en deleties (q < 0,05) vaker voorkwamen bij patiënten met een slechte respons dan bij patiënten met een goede respons. Bovendien kwamen 151 genen verschillend tot expressie bij patiënten met een goede en slechte respons.
Vervolgens bleek uit de training en validatie van verschillende predictieve modellen op het interne en externe mCRPC-cohort dat een model op basis van WGS dan wel WTS in combinatie met wel of geen eerdere behandeling met een ARSI de respons het beste voorspelde. Ten slotte liet een aanvullende analyse zien dat ook een model gebaseerd op de TMB in whole exome-sequenties gecombineerd met eerder ARSI-gebruik voorspellende waarde had.
Bron:
De Jong AC, Danyi A, Van Riet J, et al. Predicting response to enzalutamide and abiraterone in metastatic prostate cancer using whole-omics machine learning. Nat Commun. 2023;14:1968.
Commentaar van eerste auteur Anouk de Jong, promovendus Erasmus MC, Rotterdam
“Het gebruik van voorspellende biomarkers bij patiënten met kanker kan leiden tot een betere respons, minder toxiciteit en besparing van kosten. Hoewel er bij patiënten met mCRPC verschillende voorspellende biomarkers gekarakteriseerd zijn, zoals het prostaatspecifiek antigeen (PSA) en androgeenreceptorvariant 7 (AR-v7), is de toepasbaarheid van deze markers niet eenduidig. In onze huidige studie onderzochten we of er met WGS en WTS van metastasen nieuwe biomarkers geïdentificeerd kunnen worden die een betere voorspellende waarde hebben. Hiervoor gebruikten we de WGS- en WTS-resultaten van 155 patiënten met mCRPC die in de eerste of latere lijn met ARSI’s behandeld werden en deelnamen aan de CPCT-02-studie. Van deze resultaten werd 70% gebruikt om via machine learning onze predictiemodellen te trainen en 30% om de modellen te valideren. Voor de validatie in een extern cohort gebruikten we de WGS- en WTS-resultaten van het WCDT-cohort van de UCSF.”
“Uit onze WGS-analyses bleek dat een hoge TMB en een hoge incidentie van SV’s, tandemduplicaties en deleties significant geassocieerd waren met een slechte respons op ARSI’s. Hoewel we geen significante associatie zagen tussen de respons en genetische afwijkingen in individuele genen, waren er wel verschillen in de transcriptieprofielen van goede en slechte responders. Toen we deze resultaten gebruikten om verschillende predictiemodellen te ontwerpen, trainen en valideren, bleek dat 1 model op basis van WGS-resultaten in combinatie met eerder ARSI-gebruik en 1 model op basis van WTS-resultaten plus eerder ARSI-gebruik het beste presteerden in zowel het CPCT-02-cohort als het WCDT-cohort. Samengevat is onze conclusie dat je zowel op basis van DNA als RNA een respons op ARSI’s kunt voorspellen, waarbij beide strategieën voor- en nadelen hebben. Zo is het sequencen van RNA momenteel wat goedkoper dan het sequencen van DNA, maar is alleen laatstgenoemde methode geschikt om circulerend tumor-DNA te analyseren. Het mooiste zou natuurlijk zijn als dit soort op machine learning gebaseerde predictiemodellen toegepast kunnen worden op minimaal invasieve liquid biopsies. Een belangrijke vraag die nu in prospectief onderzoek beantwoord moet worden, is of een modelgestuurde behandeling ook daadwerkelijk leidt tot een verbeterde klinische uitkomst.”