Ondanks gerichte behandelingen op de onderliggende ziekte, op het voorkomen van verdere progressie en op het verlagen van het cardiovasculair risico is de sterfte door chronische nierinsufficiëntie (CNI) hoog. Twee veelvoorkomende complicaties zijn hypertensie en metabole acidose die op zichzelf ook bijdragen aan progressie van nierfunctieachteruitgang en het cardiovasculair risico. Het doel van het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’ was om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van deze complicaties en om daarnaast nieuwe behandelstrategieën voor hypertensie te onderzoeken.
In een dierstudie hebben we onderzocht hoe diëtair zout (NaCl) en het renine-angiotensinesysteem (RAS) bijdragen aan hypertensie in CNI. Een van de hypotheses is dat CNI zorgt voor meer natriumreabsorptie in het distale nefron, waar angiotensine II en aldosteron de natriumchloride-cotransporter (NCC) en het epitheliale natriumkanaal (ENaC) reguleren. In het 5/6e nefrectomie-rattenmodel – gekenmerkt door een lage GFR, proteïnurie en zoutgevoelige hypertensie – zagen we onder meer dat het gamma-onderdeel van ENaC was verhoogd in de ‘restantnieren’. Daarnaast bleek dat de mineralocorticoïdreceptor belangrijk is voor het instant houden van de geaccelereerde hypertensie die ontstaat tijdens veel zoutinname, terwijl de hypertensie tijdens een normale zoutinname vooral door angiotensine II en aldosteron wordt bepaald. Onze resultaten benadrukken dat een zoutbeperking noodzakelijk is om de effectiviteit van RAS-blokkers te behouden en identificeren de mineralocorticoïdreceptor als ‘target’ voor hypertensie bij CNI.
We hebben het 5/6e nefrectomiemodel daarnaast gebruikt om het antihypertensieve effect van siRNA gericht tegen angiotensinogeen (AGT) te testen. SiRNAs zijn relatief nieuwe geneesmiddelen met een langdurig klinisch effect na een eenmalige subcutane injectie (i.e. maanden). In de ratten die alleen AGT siRNA kregen toegediend, voorkwam de behandeling de voortdurende progressie van hypertensie. Terwijl losartan, gegeven als enige behandeling of als dubbelbehandeling met AGT siRNA, de bloeddruk sterker verlaagde. AGT siRNA, losartan en dubbele RAS-blokkade verminderden echter alle in soortgelijke mate proteïnurie en hartgewicht (een maat voor cardiale hypertrofie). Inmiddels laten klinische fase I-studies ook positieve resultaten zien, dus wellicht zien we AGT siRNA de komende jaren in de kliniek verschijnen.
Klinische studies
In een gerandomiseerde cross-overstudie met 26 patiënten met CNI graad G3 of G4 hebben we onderzocht of amiloride/hydrochloorthiazide (5/50 mg, 1dd) de bloeddruk even effectief verlaagt als een zoutbeperking (60 mmol/dag). Beide behandelingen resulteerden in een verlaging van de systolische bloeddruk (-14 mmHg versus -5 mmHg) en veroorzaakten daarnaast een gelijke afname van maten voor het extracellulair volume (gewicht, NT-proBNP, en extracellulair water gemeten met een bioimpedantiemeter). Dit is relevant, omdat uit eerder onderzoek blijkt dat een hoger extracellulair volume een onafhankelijke risicofactor is voor mortaliteit in CNI. Een belangrijke uitkomst van onze studie was verder dat amiloride/hydrochloorthiazide effectief blijft bij patiënten met een eGFR <30 ml/min/1,73m2. Een recente klinische trial waarin het antihypertensieve effect van chloortalidon in patiënten met CNI graad G4 werd geëvalueerd laat eveneens zien dat distaal werkende diuretica effectief blijven in deze patiëntengroep.1 De resultaten lijken er dus op te wijzen dat deze ‘oude’ diuretica in de toekomst weer kunnen worden toegevoegd aan het arsenaal antihypertensiva bij CNI-patiënten.
Het proefschrift bevat verder twee experimentele klinische studies die als doel hadden inzicht te verwerven in de schadelijke effecten van metabole acidose. We vonden dat inductie van een metabole acidose bij CNI-patiënten resulteert in een grotere stijging van plasma kalium en plasma aldosteron, en meer excretie van eiwitten in de urine vergeleken met een soortgelijke inductie bij gezonde vrijwilligers. Verhoogde plasmaconcentraties van kalium en aldosteron en een verhoogde eiwitexcretie zijn drie potentiele mechanismes die op langere termijn kunnen bijdragen aan nadelige effecten van metabole acidose in CNI. Bij CNI-patiënten bij wie we gedurende vier weken de metabole acidose hebben gecorrigeerd met natriumbicarbonaat (0,5 mEq/kg/dag) zagen we een trend naar een verlaging van plasma kalium en plasma aldosteron, maar geen effecten op eiwitexcretie in urine. Eerdere studies met CNI-patiënten waarin hogere doseringen natriumbicarbonaat werden gegeven (vanaf 0,8 mEq/kg/dag) lieten beschermende effecten zien op nierfunctieachteruitgang en op mortaliteit. We denken dat er dus sprake is van een dosisafhankelijk protectief effect van alkalitherapie en in toekomstige studies zal de aanbevolen dosis natriumbicarbonaat hoger liggen.
De Promotie
Dominique Bovée promoveerde aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’. De verdediging vond plaats op 22 april 2021. De promotoren waren prof. dr. E.J. Hoorn en prof. dr. A.H.J. Danser. Dominique Bovée is momenteel in opleiding tot internist in het Erasmus MC.
Bron:
Agarwal R, Sinha AD, Cramer Ae, et al., Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021;385:2507-19.